復方苦參注射液對晚期胃癌化療患者臨床效果及CXCR4和SDF-1蛋白水平的影響＊

余昊 ，黃睿 ，包佑根 ，胡穎輝 ，李赟

（1.江西衛生職業學院，南昌 330006；2.江西省人民醫院，南昌 330006）

胃癌屬于臨床上最為常見的消化系統惡性腫瘤之一，具有較高的發病率、病死率以及復發率，且該病于發病早期具有極強的隱匿性，患者普遍無明顯癥狀，絕大部分患者一經確診便已是中晚期，喪失了手術根治的時機[1]。既往，臨床上關于晚期胃癌治療方案的研究較多，但主要集中在西藥化療方面，化療雖能有效抑制腫瘤的生長，然而長期使用化療藥物易產生耐藥性，且會導致一系列毒副反應的發生，進一步影響預后[2，3]。因此，尋找一種更加安全有效的治療方式顯得尤為重要，亦是目前臨床關注的熱點。此外，目前臨床上針對晚期胃癌患者的西藥化療研究僅停留在治療效果探討以及免疫功能影響層面，對于藥物可能對患者趨化因子受體 4（CXCR4）和基質細胞衍生因子 1（SDF-1）蛋白水平造成的影響研究并不多見，且上述兩項蛋白于胃癌發生、發展過程中的作用機制均未完全明確。本研究通過觀察復方苦參注射液對晚期胃癌化療患者臨床效果及CXCR4和SDF-1蛋白水平的影響，旨在為臨床晚期胃癌患者的治療提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取從2017年5月-2018年12月我院收治的200例晚期胃癌患者進行研究，將其以隨機抽簽法均分成試驗組和對照組。其中對照組男58例，女42例；年齡38-75歲，平均年齡（56.4±4.6）歲。試驗組男53例，女47例；年齡38-76歲，平均年齡（56.9±4.8）歲。兩組上述各項指標對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準[4]：⑴所有患者均經手術病理組織活檢確診為晚期胃癌；⑵入院前均未接受任何相關抗腫瘤治療；⑶年齡≥18周歲。排除標準：⑴合并心、肝、腎等臟器功能嚴重受損者；⑵伴有自身免疫性疾病或其他惡性腫瘤者；⑶存在交流溝通障礙或神經系統疾病者；⑷無法耐受化療者；⑸已發生遠處轉移者。所有患者已知情同意，且醫院倫理委員會予以批準。

1.2 研究分組 所有患者入院后均采用奧沙利鉑（浙江海正藥業股份有限公司生產，生產批號：20141017）+亞葉酸鈣 （浙江萬馬藥業有限公司生產，生產批號：20140812）方案化療，其中奧沙利鉑85mg/m2，亞葉酸鈣 200mg/m2，d1-d2，靜脈滴注。 在此基礎上對照組予以5-氟尿嘧啶 （天津金耀藥業有限公司生產，生產批號：20141011）化療，d1-d5，靜脈滴注500mg/m2。試驗組則予以復方苦參注射液（山西振東制藥股份有限公司）治療，靜脈滴注，12ml/次，1次/d，加200ml氯化鈉注射液后應用。兩組均連續治療4個月。

1.3 采用ELISA法 (用0.05M PH9.牰碳酸鹽包被緩沖液將抗體稀釋至蛋白質含量為1-10μg／ml。在每個聚苯乙烯板的反應孔中加0.1ml，4℃過夜。次日，棄去孔內溶液，用洗滌緩沖液洗3次，每次3min、加樣、加酶標抗體、加底物液顯色、終止反應、結果判定)分別于治療前后檢測兩組患者CXC R4及SDF-1蛋白水平，具體操作務必根據試劑盒說明書進行。結果判定：在ELISA檢測儀上，于450nm(若以ABTS顯色，則410nm)處，以空白對照孔調零后測各孔O·D值，若大于規定的陰性對照OD值的2.1倍，即為陽性。

1.4 免疫功能指標水平檢測 分別于治療前后采集兩組患者清晨空腹靜脈血5ml，通過密度梯度離心法對細胞進行分離，采用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平，并計算 CD4+/CD8+值。

1.5 療效觀測 療效判定標準如下[5]：⑴完全緩解（CR）：治療后病灶完全消失，且無新病灶出現，維持時間≥4周；⑵部分緩解（PR）：治療后基線目標病灶最長徑總和減少≥30%，維持時間≥4周；⑶穩定（SD）：治療后基線目標病灶最長徑總和減少＜30%；⑷進展（PD）：治療后最小目標病灶最長徑總和增加≥20%，或出現新病灶。將CR、PR人數之和與總人數的百分比記作總有效率。不良反應囊括惡心嘔吐、血小板減少、白細胞減少、周圍神經毒性等。

1.6 統計學方法 采用SPSS20.0軟件對數據進行處理，分別用[n(%)]代表計數資料，其比較給予χ2檢驗。用（±s）表示計量資料，其比較予以t檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效對比 試驗組總有效率相比對照組較高（P＜0.05）。 見表 1。

表1 兩組近期療效對比（例，%）

2.2 治療前后兩組CXCR4和SDF-1蛋白表達情況對比 治療后試驗組CXCR4和SDF-1蛋白陽性率相比對照組較低（均P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后兩組CXCR4和SDF-1蛋白表達情況對比（例，%）

2.3治療前后兩組免疫功能指標水平對比 治療后試驗組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平相比對照組較高，而CD8+水平相比對照組較低 （均P＜0.05）。 見表 3。

表3 治療前后兩組免疫功能指標水平對比（±s）

表3 治療前后兩組免疫功能指標水平對比（±s）

組別 時間 試驗組（n=100）對照組（n=100）CD3+（%）t值P值CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后51.16±5.40 62.31±6.74 39.08±4.69 45.80±5.61 37.32±4.01 30.22±3.90 1.03±0.22 1.53±0.34 51.12±5.39 49.11±5.04 39.15±4.72 36.61±5.02 37.28±4.04 39.47±4.79 1.02±0.23 0.94±0.18 0.052 15.684 0.105 12.208 0.070 14.975 0.314 15.336 0.958 0.000 0.916 0.000 0.944 0.000 0.754 0.000

2.4 兩組不良反應發生情況對比 試驗組惡心嘔吐、血小板減少、白細胞減少、周圍神經毒性發生率相比對照組較低（均P＜0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應發生情況對比（例，%）

3 討論

隨著近年來相關研究的不斷深入，越來越多學者發現[7，8]：CXCR4可顯著表達于血管內皮細胞上，并參與了血管發生過程。且有研究報道顯示，CXCR4蛋白于直腸癌、神經膠質細胞瘤以及卵巢癌等多種腫瘤細胞中均存在明顯高表達[9，10]。此外，SDF-1可廣泛表達于骨髓、肺部等多種器官以及組織中，自基因學角度分析，CXCR4與SDF-1蛋白主要是由基質細胞衍生因子-1以及唯一受體CXCR4相互作用所形成的趨化因子對，兩者特異性結合后可能發揮促進血管內皮細胞遷移的作用，同時促進局部刺激血管內皮生長因子的分泌，進一步促進腫瘤血管生成。這為臨床疾病治療提供了新思路[11，12]。中醫認為，胃癌屬于“胃脘痛”以及“胃反”等范疇，其病因是外感六淫、勞倦內傷，主要病機在于正虛邪實、毒熱內結、氣滯血瘀、痰結濕聚、臟腑失調，從而導致臟腑功能失調、瘀血濁氣痰滯內傷，加之毒邪凝聚，久而成疾。臨床治療當以活血化瘀、解毒利濕為主要目標[13，14]。

本文結果顯示，試驗組總有效率相比對照組較高，這與劉武等人的研究報道相一致[15]，說明了復方苦參注射液可顯著提高晚期胃癌化療患者臨床效果。分析原因，復方苦參注射液主要成分包括苦參、山慈菇、五靈脂以及白土苓等，其中苦參具有殺蟲利尿、清熱燥濕的功效；山慈菇具有清熱解毒、消癰散癤的功效；五靈脂具有活血化瘀、散結止痛的功效；白土苓則有解毒除濕的功效。諸藥共用，共奏利濕、散結止痛以及清熱解毒之功。此外，治療后試驗組CXCR4和SDF-1蛋白陽性率相比對照組較低，這表明了復方苦參注射液可明顯下調晚期胃癌化療患者CXCR4和SDF-1蛋白的表達。其中腫瘤細胞所合成的CXCR4和SDF-1特異性結合后會激活細胞表面的整合素，從而調節細胞表面整合素的表達以及功能，并通過信號傳導通路促進骨架蛋白的聚合以及再分布，進一步調節細胞的運動以及遷移。由此，可推測復方苦參注射液治療晚期胃癌化療患者的主要機制可能與下調CXCR4和SDF-1蛋白表達有關。另外，治療后試驗組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平相比對照組較高，而CD8+水平相比對照組較低，這表明了復方苦參注射液可有效改善晚期胃癌化療患者的免疫功能。究其原因，復方苦參注射液對T細胞亞群以及自然殺傷細胞的作用顯著，可顯著提高白細胞，增強機體免疫力，屬于良好的免疫調節劑[16]。本研究結果還顯示試驗組惡心嘔吐、血小板減少、白細胞減少、周圍神經毒性發生率相比對照組較低，這提示復方苦參注射液有利于降低晚期胃癌化療患者的不良反應發生風險。其中主要原因可能為：復方苦參注射液可通過誘導腫瘤細胞朝正常細胞分化以及促凋亡，且不會對正常的細胞造成破壞，同時有利于增強B淋巴細胞以及T淋巴細胞的免疫功能，從而促使其在于放療聯合應用時可發揮增效減毒的作用[17]。

綜上所述，復方苦參注射液應用于晚期胃癌化療患者中臨床效果顯著，其主要作用機制可能與下調CXCR4和SDF-1蛋白表達有關，同時有效增強機體免疫功能，減少不良反應的發生，具有較高的臨床推廣應用價值。