苗藥鐵筷子不同炮制品中4種成分含量及毒性的比較研究

王雪 王麗 廖秀 王海波 楊娟 李齊激 楊小生

中圖分類號 R927.2;R283.3;R285.5 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）12-1475-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.12.13

摘 要 目的：比較苗藥鐵筷子陰干、烘干、蒸制、炒炭制品中4種成分的含量及其毒性。方法：采用高效液相色譜法（HPLC）同時測定鐵筷子炮制品中東莨菪苷、秦皮苷、東莨菪內酯、異嗪皮啶的含量。色譜柱為Welch-C18，流動相為乙腈-水（梯度洗脫），流速為1 mL/min，檢測波長為214 nm，柱溫為30 ℃，進樣量為10 μL。采用改良寇氏法測定鐵筷子不同加工炮制品對小鼠的半數致死量（LD50）及其95%置信區間（CI），并評價其急性毒性。結果：東莨菪苷、秦皮苷、東莨菪內酯、異嗪皮啶檢測質量的線性范圍分別為0.019～1.856、0.016～1.616、0.009～0.920、0.006～0.624 μg（R 2均不低于0.999 5），精密度、穩定性、重復性試驗的RSD均小于2.0%（n=6）;平均加樣回收率分別為104.49%、102.22%、101.45%、99.26%（RSD均小于2%，n=6）;陰干、烘干、蒸制、炒炭品中，東莨菪苷含量分別為1.119 0%、0.904 3%、1.068 4%、0.036 4%，秦皮苷含量分別為0.867 8%、0.453 9%、0.423 7%、0.020 5%，東莨菪內酯含量分別為0.077 1%、0.155 5%、0.084 4%、0.290 8%，異嗪皮啶含量分別為0.110 2%、0.202 1%、0.208 1%、0.249 4%;4種炮制品的LD50分別為4 118.13、3 733.36、1 643.61、>10 000 mg/kg，95%CI分別為（3 748.87，4 523.76）、（3 422.16，4 072.86）、（1 520.90，1 776.23）、（>10 000）mg/kg。結論：HPLC法重復性、精密度較好，可用于同時測定鐵筷子不同炮制品中4種成分的含量;不同炮制品中4種成分均有所差異，2個糖苷類毒性成分的含量明顯下降;4種炮制品均為低毒或無毒。

關鍵詞 鐵筷子;炮制;含量;急性毒性;糖苷類成分;小鼠

Comparative Study on the Contents of Four Compounds from Different Processed Products of Miao Medicine Chimonanthus nitens and Its Toxicity

WANG Xue1，2，3，WANG Li1，2，LIAO Xiu1，2，WANG Haibo4，YANG Juan1，2，LI Qiji1，2，YANG Xiaosheng1，2[1. State Key Laboratory for Efficacy and Utilization of Medicinal Plants， Guizhou Medical University， Guiyang 550014，China; 2. Guizhou Provincial Key Laboratory for Natural Product Chemistry， Chinese Academy of Sciences， Guiyang 550014， China; 3. College of Pharmacy， Guizhou Medical University， Guiyang 550016， China; 4. Sunflower Pharmaceutical Group （Guizhou） Hongqi Co.， Ltd.， Guizhou Liupanshui 553400， China]

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To compare the contents ?of 4 components and toxicity from Miao medicine Chimonanthus nitens samples after drying in the shade，oven drying， steam， charring. METHODS： The contents of scopolin， fraxin， scopoletin and isofraxin were simultaneously determined by HPLC. The separation was performed on Welch-C18 column with mobile phase consisted of acetonitrile-water （gradient elution） at the flow rate of 1 mL/min. The detection wavelength was set at 214 nm， and column temperature was 30 ℃， and the sample size was 10 μL. Modified Karber method was used to determine the LD50 and its 95%CI of different processed C. nitens to mice and evaluate its acute toxicity. RESULTS： The linear range of scopolin， fraxin， scopoletin and isofraxin were 0.019-1.856， 0.016-1.616， 0.009-0.920， 0.006-0.624 μg （R2 were all not lower than 0.999 5）. RSDs of precision， stability and reprodu-cibility tests were all lower than 2.0%（n=6）. The average recoveries were 104.49%， 102.22%， 101.45%， 99.26% （all RSDs were lower than 2%， n=6）. The contents of scopolin were 1.119 0%， 0.904 3%， 1.068 4%and 0.036 4%; those of fraxin were 0.867 8%， 0.453 9%， 0.423 7%and 0.020 5%; those of scopoletin were 0.077 1%， 0.155 5%， 0.084 4%and 0.290 8%; those of isofraxidin were 0.110 2%， 0.202 1%， 0.208 1%and 0.249 4%in samples after drying in the shade， oven drying， steam， charring. The LD50 of 4 processed products were 4 118.13， 3 733.36， 1 643.61， >10 000 mg/kg samples; 95%CI were （3 748.87， 4 523.76）， ?（3 422.16， 4 072.86 ）， （1 520.90，1 776.23），（>10 000）mg/kg. CONCLUSIONS：HPLC method is reproducible and precise. It can be used to determine the contents of 4 components in different processed products of C. nitens. The contents of 4 components in different processed products， and the contents of glycosides toxicity components are decreased significantly. All the 4 processed products were low or non-toxic.

KEYWORDS ? Chimonanthus nitens; Processing; Content; Acute toxicity; Glycosides; Mice

鐵筷子又名山蠟梅、臭蠟梅、巖馬桑和野蠟梅等，為蠟梅科植物山蠟梅（Chimonanthus nitens Oliv.）的干燥細根，全年均可采挖，洗凈，陰干，為常用苗藥，主要分布于我國貴州省鎮遠、龍里和貴陽地區[1]。該藥收載于2003年版《貴州省中藥材、民族藥材質量標準》《中華本草苗藥卷》等專著，具有活血解毒、祛風止痛的功效，可用于治療瘡癤腫毒、跌打損傷、哮喘、勞傷咳嗽、胃痛及風濕痹痛等癥[2-4]。鐵筷子化學成分主要有揮發油類、生物堿類、黃酮類、香豆素類等[5-6]，藥理作用主要集中在止咳化痰、抑菌、抗炎、鎮痛、抗腫瘤、清除自由基等方面[7-10]。

中藥大多對人體有一定的毒副作用，通過炮制可以達到減毒增效的目的。不同的炮制方法，其解毒原理不同，包括使有毒成分減少、利用輔料解毒、使毒性成分發生轉變等。中藥加工炮制的歷史悠久，產地加工是中藥材生產的第一個環節，也是最關鍵的環節，而炮制是藥材成為飲片最重要的一步，合理的產地采收加工及炮制方法是影響藥材品質的關鍵[11]。中藥材的產地加工和炮制多遵循古法;時至今日，中藥材生產規模加大，其產地加工和炮制也需要產業化，在保證中藥材安全有效的前提下，著力提高加工效率。因此，加強對產地加工和炮制技術的研究尤為重要[12-13]。 鐵筷子性涼、味辛，有毒，鮮品外用時，可引起皮炎或發皰，服用過量可引起嘔吐、腹瀉、驚厥，且有中毒案例報道[14]。鐵筷子為民間用藥，現能查到的炮制方法僅有在《中國民族藥炮制集成》中記載的“取鐵筷子片置鍋中炒黃，加入蜂蜜拌勻炒干，取出晾干”[15]，但該炮制工藝較復雜，操作技術難度大，故有必要尋找新的加工炮制方法，以提高其生產效率，并保證用藥安全。本課題組前期對鐵筷子化學成分進行了研究[16]，并通過查閱相關文獻證實，東莨菪苷、秦皮苷、東莨菪內酯、異嗪皮啶是其主要活性及質量控制標志成分[17-22]?；诖?，本研究以鐵筷子不同炮制品（陰干、烘干、蒸制、炒炭）為對象，通過高效液相色譜法（HPLC）比較不同炮制品中東莨菪苷、秦皮苷、東莨菪內酯、異嗪皮啶等4種成分的含量差異，并探討其毒性變化，為該苗藥的質量控制和臨床應用提供依據。

1 材料

1.1 儀器

1260 Infinity型HPLC儀（美國Agilent公司）;FA2004N型萬分之一電子分析天平（上海菁海儀器儀表有限公司）;SB25-12DT型超聲波清洗機（寧波新芝生物科技股份有限公司）;OSB-2100型水浴鍋（上海愛朗儀器有限公司）;101型電熱鼓風干燥箱（北京科偉永興儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

苗藥鐵筷子陰干品（為專著[2-3]收錄品種，批號：20181108-1，編號：S1）、烘干品（批號：20181108-2，編號：S2）、蒸制品（批號：20181108-3，編號：S3）、炒炭品（批號：20181108-4，編號：S4）均由葵花藥業集團（貴州）宏奇有限公司提供，經貴州中醫藥大學藥學院陳德媛教授鑒定為蠟梅科蠟梅屬植物山蠟梅（C. nitens Oliv.）的根。

東莨菪苷對照品（批號：D-062-180229，純度：≥98%）、秦皮苷對照品（批號：Q-033-181015，純度：≥98%）均購自成都瑞芬思生物科技有限公司;異嗪皮啶對照品（批號：110837-201608，純度：≥98%）、東莨菪內酯對照品（批號：110768-200504，純度：≥98%）均由中國食品藥品檢定研究院提供;以0.9%氯化鈉溶液作生理鹽水用;乙腈為色譜純，甲醇為分析純，水為純凈水。

1.3 動物

初成年未交配的SPF級昆明種小鼠，雌雄各半，體質量（20±2）g，購自遼寧長生生物技術股份有限公司，動物生產許可證號：SCXK （遼）2015-0001。明暗周期為 12 h;所有小鼠均自由飲水和進食，適應性飼養觀察 1 周后開始試驗。

2 方法與結果

2.1 鐵筷子不同炮制品中4個主成分的含量測定

采用HPLC法測定。

2.1.1 色譜條件 色譜柱：Welch -C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）;流動相：乙腈（A）-水（B），梯度洗脫（0～10 min，7%A→9%A;10～20 min，9%A→12%A;20～30 min，12A%→20%A;30～40 min，20%A→30%A;40～50 min，30%A→55%A;50～60 min，55%A→75%A;60～70 min，75%A→95%A）;流速：1 mL/min;柱溫：30 ℃;檢測波長：214 nm;進樣量：10 μL。

2.1.2 混合對照品溶液的配制 取東莨菪苷、秦皮苷、東莨菪內酯、異嗪皮啶對照品各適量，精密稱定，加80%甲醇溶解，制得每1 mL含東莨菪苷0.185 6 mg、秦皮苷0.161 6 mg、東莨菪內酯0.092 0 mg、異嗪皮啶0.062 4 mg的混合對照品溶液，備用。

2.1.3 供試品和空白對照溶液的配制 精密稱定“1.2”項下鐵筷子不同加工炮制品，粉碎。取上述粉末1 g，置于250 mL圓底燒瓶中，精密加入80%甲醇100 mL，稱定質量，回流提取2 h，放冷，再次稱定質量，用80%甲醇補足減失的質量，搖勻，濾過，取續濾液，即得供試品溶液。以80%甲醇作為空白對照溶液。

2.1.4 系統適用性考察 精密吸取“2.1.2”項下混合對照品溶液、“2.1.3”項下供試品和空白對照溶液各10 μL，按“2.1.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖，見圖1。結果，各待測成分的分離度均大于 1.5，理論板數以秦皮苷計不小于 40 000。

2.1.5 線性關系考察 分別取“2.1.2”項下混合對照品溶液2 mL，置于2、5、10、25、50、100、200 mL量瓶中，用80%甲醇稀釋至刻度，混勻。取上述溶液各適量，按“2.1.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖，以進樣量（x，μg）為橫坐標、峰面積（y）為縱坐標進行線性回歸。結果見表1。

2.1.6 精密度試驗 取“2.1.2”項下混合對照品溶液適量，按“2.1.1”項下色譜條件連續進樣測定6次，記錄峰面積。結果，東莨菪苷、秦皮苷、東莨菪內酯、異嗪皮啶峰面積的RSD分別為0.84%、0.62%、0.52%、0.58%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.1.7 穩定性試驗 取“2.1.3”項下鐵筷子藥材陰干品供試品溶液，分別于室溫下放置0、2、4、8、12、24 h時按“2.1.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。結果，東莨菪苷、秦皮苷、東莨菪內酯、異嗪皮啶峰面積的RSD分別為1.39%、1.39%、0.54%、1.84%（n=6），表明供試品溶液在室溫下放置24 h內穩定性良好。

2.1.8 重復性試驗 取鐵筷子藥材陰干品粉末適量，按“2.1.3”項下方法平行制備6份供試品溶液，再按“2.1.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積，并按標準曲線法計算含量。結果，東莨菪苷、秦皮苷、東莨菪內酯、異嗪皮啶含量的RSD分別為0.59%、0.41%、1.37%、0.69%（n=6），表明本方法重復性良好。

2.1.9 加樣回收率試驗 精密稱取已知含量鐵筷子藥材陰干品粉末0.5 g，共6份，加入與已知含量等量的東莨菪苷、秦皮苷、東莨菪內酯、異嗪皮啶對照品，按“2.1.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.1.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并計算加樣回收率，結果見表2。

2.1.10 樣品含量測定 精密稱取“1.2”項下鐵筷子不同炮制品各適量，粉碎，按“2.1.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.1.1”項下色譜條件進行測定，記錄峰面積并按標準曲線法計算各樣品中4種成分的含量。每樣品平行操作3次。結果，與陰干品比較，烘干品、蒸制品、炒炭品中東莨菪苷、秦皮苷含量均下降，而東莨菪內酯、異嗪皮啶含量均升高;炒炭品中4種成分含量的變化較明顯，詳見表3。

2.2 鐵筷子不同炮制品急性毒性實驗

2.2.1 小鼠急性毒性預實驗 根據《食品安全國家標準急性經口毒性試驗》[23]進行實驗，藥物劑量參考文獻方法[24-25]。取昆明小鼠130只，隨機分為空白組，陰干1、2、3組，烘干1、2、3組，蒸制1、2、3組，炒炭1、2、3組，每組 10 只，雌、雄各半。禁食不禁水12 h后，空白組小鼠灌胃生理鹽水0.4 mL/10 g;各給藥組小鼠單次灌胃相應藥物，組間劑量比為 1 ∶ 0.5。給藥后，常規飼養，連續觀察 7 d，記錄各組小鼠死亡情況，結果見表4。由表4可見，陰干、烘干、蒸制組鐵筷子引起昆明小鼠100%死亡的劑量（Dm值）分別為6 000、6 000、2 353 mg/kg;當給藥劑量>10 000 mg/kg時，炒炭組小鼠未出現死亡。

2.2.2 鐵筷子不同炮制品急性毒性實驗 選取小鼠240只，隨機分為空白組、陰干1～7組、烘干1～7組、蒸制1～6組、炒炭1～3組，每組10只，雌雄各半。根據預試驗中陰干、烘干、蒸制組鐵筷子引起昆明小鼠100%死亡的劑量，參考文獻[24-25]及按改良寇氏法[26]設置藥物劑量，陰干組、烘干組、蒸制組組間劑量比值確定為1.0 ∶ 0.85;炒炭組在預實驗中未出現死亡，故將該組組間劑量比值確定為1.0 ∶ 0.5。禁食不禁水12 h 后，空白組小鼠灌胃生理鹽水0.4 mL/10 g，陰干1～7組小鼠分別單次灌胃2 263、2 662、3 132、3 685、4 335、5 100、6 000 mg/kg，烘干1～7組小鼠分別單次灌胃 2 263、2 662、3 132、3 685、4 335、5 100、6 000 mg/kg，蒸制1～6組小鼠分別單次灌胃1 044、1 228、1 445、1 700、2 000、2 353 mg/kg，炒炭1～3組小鼠分別單次灌胃2 500、5 000、10 000 mg/kg。連續觀察14 d，記錄各組小鼠的死亡情況，結果見表5。根據14 d內各組小鼠死亡率，按改良寇氏法[26]基本公式（公式①）計算半數致死量（LD50）;按公式②③計算小鼠LD50的95%置信區間（CI）。根據世界衛生組織（WHO）外源性化學物毒性分級標準評價鐵筷子不同加工炮制品相對毒性[23]。

式中，Xm表示最大劑量組劑量的對數，i表示相鄰兩組給藥高劑量與低劑量之比的對數，p表示各組小鼠的死亡率（用小數表示），∑p表示各組小鼠死亡率的總和，FL是LD50的95%CI，Sx50是LD50的標準誤，q表示每組小鼠的存活率，n表示每組小鼠數。

結果，鐵筷子陰干、烘干、蒸制、炒炭品的LD50分別為4 118.13、3 733.36、1 643.61、>10 000 mg/kg，與陰干品比較，烘干、蒸制處理后，鐵筷子的毒性略增加，但都屬于低毒;而炒炭后，鐵筷子為實際無毒，詳見表6。

3 討論

3.1 提取方法與色譜條件的選擇

本研究采用超聲、加熱回流進行提取，并考察了不同體積分數甲醇的提取效果。結果發現，以80%甲醇加熱回流提取2 h時，4種待測成分的提取率均較高。本研究對不同流動相（乙腈-水、乙腈-0.1%甲酸水溶液、乙腈-0.1%磷酸水溶液、甲醇-水）的分離效果進行考察。結果發現，采用乙腈-水進行梯度洗脫時，各待測成分的分離度良好，峰形較佳。另外，將樣品進行全波長掃描，最終選擇214 nm作為檢測波長。

3.2 鐵筷子經不同方法炮制后4種成分含量的變化

鐵筷子陰干、烘干、蒸制、炒炭品中東莨菪苷、秦皮苷、東莨菪內酯、異嗪皮啶含量有所不同。與陰干品比較，烘干、蒸制、炒炭品中東莨菪苷、秦皮苷含量均有不同程度下降，東莨菪內酯、異嗪皮啶含量均有所升高。其中，以炒炭法含量變化最為明顯，東莨菪苷下降96.75%，秦皮苷下降97.64%，東莨菪內酯增加277.17%，異嗪皮啶增加126.32%。研究顯示，單糖苷的熱穩定性差，經過加工炮制（如烘干、蒸制、炒炭等）后單糖苷苷鍵會發生斷裂，苷含量會降低 [27]。東莨菪苷、秦皮苷系單糖苷，加工炮制后，含量降低。東莨菪內酯是東莨菪苷的苷元，經加工炮制后苷鍵斷裂，苷元增加;而異嗪皮啶含量增加，可能是由于秦皮苷發生苷鍵斷裂后接上了甲基有關。

3.3 炮制對鐵筷子急性毒性的影響

根據WHO外源性化學物毒性分級標準，鐵筷子陰干品、烘干品、蒸制品屬于低毒，而炒炭品屬于實際無毒。有文獻報道，東莨菪苷對神經細胞具有一定毒性，且隨著劑量增加而增強[17];秦皮苷可致鎮靜、驚厥、昏迷，甚至呼吸麻痹而死[19]。炒炭后鐵筷子毒性降低或與糖苷類的含量有一定關聯，但具體原因有待進一步研究。

綜上所述，本研究建立的HPLC法重復性、精密度較好，可用于測定鐵筷子不同炮制品中4種成分的含量;與陰干品比較，經烘干、蒸制、炒炭后，鐵筷子中4種成分含量有所變化，2個糖苷類毒性成分含量明顯下降;炒炭品無毒。

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（收稿日期：2019-12-19 修回日期：2020-04-22）

（編輯：段思怡）