血清前白蛋白總膽紅素比值在肝臟TACE術患者預后評估中的應用價值

程序 周英發 賈萌萌 劉芳 馬艷萍 黃琳凱 丁小丹

統計表明，肝癌的新發病例和死亡病例超過半數發生在我國，按照國內癌癥登記注冊地域的最新數據顯示所有惡性腫瘤中肝癌發生率排第四位，病死率排第三位[1]。隨著現代醫學技術的進步，肝癌的治療取得了較大進展，但由于早期肝癌的臨床癥狀不明顯，70%～80%的患者發現時已處于中晚期，總體預后不滿意。目前對中晚期原發性肝癌及術后出現復發病灶的肝癌患者，最常用的手術方式為超選擇性動脈插管栓塞化療法，雖能減少副作用，但該手術會引起肝功能損傷。在我國大多數原發性肝癌（primary carcinoma of liver，PLC）合并肝硬化且病程較長，故確診時已出現肝功能損傷，介入手術雖然可以延緩腫瘤進展，但同時可能造成肝臟被進一步破壞。因此合理評估患者肝臟損傷程度及儲備功能，能為預測患者術后生存狀況提供依據。

前白蛋白（prealbumin，PA）因電泳時位于白蛋白前方而得名，其含量與人體的生理、病理狀態有很大關系，半衰期很短，來源于肝臟細胞特異性合成，外源性補充不能改變其含量，以上特點決定了PA可視做早期肝損傷的靈敏指標，較轉氨酶更具特異性，較白蛋白更具敏感性。有數據表明，多數肝病患者血清PA水平下降到不足50%，肝衰竭時甚至難以測得，隨病情好轉其含量逐步升高，持續衰退的患者預后差，其數值能敏感及時地反映肝細胞的合成功能，診斷肝細胞損傷，觀察療效及判斷患者預后[2]，故用該指標評估肝臟儲備及代償功能。本研究旨在探討血清前白蛋白總膽紅素比值對預測肝癌患者TACE術后生存狀況的應用價值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2012年5月～2017年5月于我院消化科、普外科以及腫瘤科住院接受TACE術的患者資料，嚴格篩選后最終納入133例患者，匯總分析研究。納入標準：①臨床或病理確診為肝細胞癌（HCC）者；②臨床及隨訪資料完整者。排除標準：①臨床及隨訪資料缺失者；②合并多臟器功能衰竭或發生肝外轉移者。根據術后前白蛋白總膽紅素比值的高低且以最佳截斷值為界值將患者分為前白蛋白總膽紅素水平高組（高組，n=66）和前白蛋白總膽紅素水平低組（低組，n=67）。再根據術前和術后3d 前白蛋白總膽紅素水平高低將患者分為術前和術后3d比值均高組（A組）、術前或術后3d比值高組（B組）及術前和術后3d比值均低組（C組）。

1.2 隨訪患者術前簽署醫患溝通文件。每3～4個月入院或門診隨訪1次，由檢查結果決定繼續隨訪或行相關對癥治療；如未在規定時間來院接受檢查，則電話隨訪，隨訪頻率為3～4個月/次，直至患者死亡。隨訪內容包括患者生存狀態、近期一般情況、檢查及治療結果。隨訪時間截止到2019年5月1日，患者死亡或最后一次隨訪視為隨訪結束。末次隨訪仍存活的患者視為截尾數據，失訪患者按照刪失數據處理。

1.3 生存分析總生存期從治療之日算起，患者失訪、去世或隨訪至結束均視為截止，分別對各組患者6、12、24個月生存率及3組患者中位生存時間進行統計分析。

1.4 統計學方法采用Excel整理數據資料，并用SPSS 23.0 軟件進行統計學分析。根據前白蛋白及總膽紅素比值及術后生存時間繪制受試者的工作特征曲線（ROC曲線），確定預測患者2年生存的前白蛋白總膽紅素比值的最佳截斷值（敏感性和特異性之和最大）。單因素Cox 分析計算影響預后的要素，多因素Cox 分析獲得獨立預后要素。生存曲線評估患者生存狀況。

2 結果

2.1 ROC曲線分析前白蛋白總膽紅素比值術前中位值為6.85，術后3d 下降為3.92。術前預測患者2年生存最佳截斷值為6.877[敏感性為71.2%，特異性為64.2%，曲線下面積為0.704，95%CI（0.616，0.793），P＜0.001]，見圖1a。術后預測患者2年生存最佳截斷值為3.955[敏感性為83%，特異性為72.5%，曲線下面積為0.853，95%CI（0.789，0.916），P＜0.001]，見圖1b。通過對比，術后的前白蛋白總膽紅素比值診斷預后敏感性和特異性更好。

圖1 前白蛋白總膽紅素比值與生存時間的ROC曲線

2.2 前白蛋白總膽紅素比值與臨床病理特征的關系133例患者中男107例，女26例；乙型肝炎129例，丙型肝炎4例；影像學檢查證實：門靜脈主干或左右支癌栓者41例，淋巴結轉移者31例，肝內轉移者28例。統計結果顯示，術后高組與低組在腫瘤大小、Child-Pugh 分級、直接膽紅素、白蛋白方面差異有統計學意義（P＜0.05），患者年齡、性別、癌栓、淋巴結轉移、肝內轉移、門靜脈轉移、腫瘤數目和甲胎蛋白（AFP）在兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組HCC 患者臨床資料情況[n（%）]

2.3 生存分析本次隨訪期間，81例死亡，術后最長生存時間為45個月；6、12、24個月總生存率依次為91.7%、72.2%和40.1%。術前低組生存時間中位數為6個月，6、12、24個月生存率依次為35.3%、29.4%和11.8%；高組患者生存時間中位數為22個月，6、12、24個月生存率依次為97.4%、78.4%和43.1%，兩組比較差異具有統計學意義（χ2=24.966，P＜0.001）（圖2a）。術后低組患者生存時間中位數為13個月，6、12、24個月生存率依次為85.1%、50.7%和14.3%；高組患者生存時間中位數為26.5個月，6、12、24個月生存率依次為98.5%、95.5%和66.7%，兩組比較差異具有統計學意義（χ2=53.969P＜0.001）（圖2b），綜上K-M 生存曲線分析揭示前白蛋白總膽紅素比值高的患者總體生存時間明顯延長。

圖2 兩組TACE術前和術后的生存曲線分析

術前和術后3d比值均高組、術前或術后3d比值高組、術前和術后3d比值均低組的中位生存時間分別為27個月[95%CI（24.9，29.4）]、14個月[95%CI（11.5，16.4）]和6個月[95%CI（5.256，6.744）]，3組差異有統計學意義（χ2=81.725，P＜0.001），見圖3。

圖3 各組患者術后生存曲線分析

2.4 總體生存時間單因素和多因素分析單因素分析顯示：白蛋白、直接膽紅素、腫瘤直徑、腫瘤數目、Child-Pugh 分級及前白蛋白總膽紅素比值可能是影響患者術后總體生存時間的預測指標。多因素分析顯示：腫瘤直徑、腫瘤數目、白蛋白及前白蛋白總膽紅素比值是影響患者術后總體生存時間的獨立危險因素，見表2。

表2 患者總體生存時間相關因素分析

3 討論

肝癌起病隱匿、進展較快，我國多數肝癌患者確診時已不符合根除指征，所以只能選擇綜合治療[2]。近年來隨著技術的不斷創新，以介入、射頻、微波為代表的微創治療手段在進展期肝癌的治療中愈加重要[3]。兩項隨機對照試驗（RCT）研究[4，5]及隨后的Meta 分析結果顯示：較有限支持治療方法，經肝動脈化療栓塞術（TACE）在延長不可切除肝癌患者生存期上有較大優勢[6]。美國肝病學會（AASLD）、歐洲肝病學會（EASL）都推薦TACE術為中晚期肝癌的首選治療方法[7，8]，尤其是超選擇性動脈插管栓塞化療法，因其創傷小、特異性高、禁忌證少[9]，被認為是一線干預方案，但畢竟對正常肝組織有一定的損傷，有導致肝功能不全的可能，所以對患者肝臟儲備功能有效評估非常必要，對介入術后患者生存預測意義重大，以往丙氨酸轉移酶（ALT）常用來反映肝功能異常，但ALT 除分布于肝細胞外，還廣泛分布于其他細胞，不能有效反映肝臟儲備功能；臨床上我們常用Child-Pugh 分級來評價肝臟儲備功能，該分級是根據幾十年前臨床觀察經驗而得出各項參數的臨界點，無正式的統計學依據，并且因為它包含腹腔積液、肝性腦病兩項受主觀性因素影響較大的指標，對評估介入術后肝臟儲備代償功能尚有失偏頗。傳統的基于ALT和Child-Pugh 分級的指標或系統難以準確并同時反映肝臟的損傷程度及儲備功能，Johnson 等[10]在2015年推出了一種新的評估方法：白蛋白-膽紅素（albumin-bilirubin，ALBI）分級，經過全球多中心 5 097例HCC 患者驗證后證實，在預測肝癌患者預后價值中ALBI 分級不劣于C-P 分級，并且可以作為肝功能評價指標單獨應用于急慢性肝病、肝衰竭以及肝癌患者，但白蛋白容易受到除肝臟本身代謝功能之外的外源性因素影響，除肝臟分泌外，一些外源性因素，如高蛋白飲食、慢性病消耗均能顯著影響白蛋白水平，比如在治療實踐中當患者合并營養不良時，外源性血漿制品（如人血白蛋白）被廣泛運用，以及其他途徑對外源性ALB 的補充，使其在評估肝臟儲備功能上存在誤差。

前體白蛋白替代白蛋白可減少此影響，研究報道肝細胞損傷后血清前白蛋白（PA）會發生特異性改變，且PA 對肝細胞損傷具有高度敏感性[11，12]，既往常用來評估肝硬化失代償期患者的營養狀況，若應用在肝癌患者，TACE術前可以用來衡量肝臟的儲備功能，術后可以用來觀察肝細胞損傷程度。本研究分析顯示前白蛋白總膽紅素比值在TACE術后3d 明顯下降，低組的生存時間短于高組，其中術后3d比值預測患者生存狀態更為特異和敏感，術前和術后3d比值均高組、術前或術后3d比值高組、術前和術后3d比值均低組生存時間依次變短。本研究還發現腫瘤直徑、腫瘤數目、白蛋白及前白蛋白總膽紅素比值是影響患者術后總體生存時間的獨立危險因素。

綜上，前白蛋白總膽紅素比值與肝癌患者TACE術后的生存時間緊密相連，是評價患者預后和制定治療方案的一項重要指標。但由于單個中心小樣本量研究的局限性，需要未來進一步大樣本、多中心的研究證實。