Citrin缺陷合并肝內膽汁淤積癥患兒的臨床特征

朱萍 趙杰 程雪蓮 李德亮 張偉業

新生兒Citrin缺陷的發病機制較復雜，基因學表現為SLC25A13基因突變，具體發生機制不明，為常染色體隱性遺傳病，最早在日本被檢出，之后在世界各國相繼被發現，屬多種族疾病，目前在我國發生率上升，主要臨床表現為肝功能損傷[1]。這類患兒臨床表現包括肝酶異常、低血糖、凝血障礙、高氨血癥等。研究表明，NICCD早期無明顯癥狀，診斷具有難度[2]。大部分患兒癥狀可于1歲內緩解，但仍然有個別病例需行肝臟移植治療，甚至可能因并發重度感染或肝衰竭對患兒產生不利影響[3]。

資料與方法

一、一般資料

南陽市中心醫院2018年7月至2019年7月收治的Citrin缺陷并NICCD患兒30例作為病例組，選取同期分娩的正常新生兒30名作為正常組。病例組男19例，女11例，年齡(34.4±5.7)d，體質量(3.43±0.27)kg。正常組男17名，年齡(33.5±6.1)d，體質量(3.31±0.23)kg。研究方案獲得倫理委員會批準，兩組性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)。

二、入組標準

納入標準：①嬰幼兒期發病，伴有肝臟腫大、黃疸、糞便顏色淺等表現；②臨床檢查提示膽汁淤積，血氨含量增高；③凝血異常；④存在多種類型的氨基酸增高，如蘇氨酸、瓜氨酸等；⑤家屬知情同意。

排除標準：①合并病毒感染；②膽道閉鎖；③家族性肝內膽汁淤積癥；④腎、腦、心等臟器功能不全；⑤因特發性肝炎等其他因素所致的NICCD。

三、檢測方法

在發病或出生當日取3 mL靜脈血，ELISA檢測肝功能，化學發光法檢測內分泌相關指標，包括生長激素、類胰島素生長因子等。標本、質控液同時送檢。

四、統計學方法

結 果

一、兩組肝功能指標比較

見表1，可見病例組肝功能指標均高于正常組，且差異有統計學意義(P<0.05)。

二、兩組內分泌指標比較

病例組血清IGF-1較正常組顯著降低，GH較正常組明顯增高(均P<0.05)。見表2。

三、肝功能、內分泌指標對Citrin缺陷并NICCD的診斷價值

血清GGT、ALT、ALP、AST、IGF-1、GH診斷Citrin缺陷并NICCD的AUC分別為0.694、0.764、0.752、0.782、0.794、0.791。以GGT>342.50 U/L、ALT>198.00 U/L、ALP>374.50 U/L、AST>220.500 U/L、IGF-1≤41.00 ng/mL、GH>12.80 ng/mL時，Citrin缺陷并NICCD發生風險更高，見表3。

表1 兩組肝功能指標比較(U/L, ±s)

表2 兩組內分泌指標比較(±s)

表3 肝功能、內分泌指標對Citrin缺陷并NICCD的診斷價值

討 論

本研究結果顯示，與正常嬰幼兒相比，患病嬰幼兒的血清GGT、ALT、ALP、AST含量均增高，表明這類患兒存在肝功能異常。有學者發現在NICCD所誘發的膽汁淤積過程中，膽鹽輸出泵發揮了重要作用[4]。Citrin缺陷可導致肝細胞能量下降，致膽汁酸轉運泵出現障礙，無法發揮其作用，阻斷了膽汁流轉路徑，引起膽汁淤積，這對脂肪以及維生素吸收、代謝功能、肝功能均有不利影響[5]。這類患兒的發病機制、臨床表現非常復雜，可能導致多種異常改變，從而致肝功能發生變化[6-7]。因此，Citrin缺陷并NICCD患兒出現明顯肝損傷，不利于機體發育。

與正常嬰幼兒相比，患病嬰幼兒的血清IGF-1含量下降，GH在血清內的含量上調。成人體內的IGF-1主要源于肝臟，并參與血循環。研究表明當胎盤形成之后，因受胎盤屏障影響，母體的IGF-1無法傳達至胎兒，但其能對胎盤進行調節，使胎兒攝入營養物質，這為胎兒IGF-1生成創造了條件[8-10]。IGF-1對細胞增殖、分化存在調節作用，對新生兒機體發育影響較大[11-12]。GH與肝損傷有關，當肝細胞受到損傷后，肝臟功能削弱，其對GH清除能力有限，導致GH含量增高[13]。肝損傷越重，GH含量越高[14-15]。Citrin缺陷并NICCD患兒因肝損傷，導致血清IGF-1、GH出現異常改變。ROC曲線提示，血清GGT、ALT、ALP、AST以及IGF-1、GH可作為診斷Citrin缺陷并NICCD的指標，對評價該病存在一定價值。

綜上，Citrin缺陷并NICCD對嬰幼兒的肝功能、內分泌均有影響，且血清GGT、ALT、ALP、AST、IGF-1、GH用于診斷具有可行性。本研究選取的病例樣本僅30例，還需增加病例數予以分析，提升研究可靠性。