學齡前兒童圍術期認知功能和行為改變的麻醉相關因素分析

黃夢朦 濮玲菲 邊琳娣 韓 園 陳麗瓊 朱純純 袁開明 李 軍

麻醉和鎮靜藥物通過暫時性干擾正常神經活動的藥理機制為兒童健康醫療活動提供了良好及必要的條件，但在實驗動物模型發現此舉也可能導致長期腦損傷[1]。目前流行病學研究發現即使僅一次的麻醉暴露也會損害兒童神經發育，但也有臨床研究發現這僅與多次的麻醉暴露相關，還有一些研究發現兩者沒有任何關聯[2～5]。美國食品和藥物管理局(FDA)因此建議，3歲以前重復或長時間接觸麻醉劑和鎮靜藥物可能會損害兒童大腦的發育，并對這些藥物增加警告標簽。麻醉毒性可能是一個重大的公共健康問題，對兒童這種潛在傷害的擔憂已成為家庭、臨床醫生和醫療保健監管機構的一個重要問題。本研究收集溫州醫科大學附屬第二醫院2012～2017年期間兒童全身麻醉手術病例，分析可能導致小兒認知功能和行為改變的圍術期麻醉相關因素，以減少患兒圍術期潛在傷害，改善預后。

對象與方法

1.研究對象:在溫州醫科大學附屬第二醫院2012～2017年間接受擇期非神外非心外手術行全身麻醉的患兒17854例，病種大多為骨科、普外科、五官科手術等。入組標準：患兒年齡4～7歲，手術時長0.5～3.0h，ASAⅠ級或Ⅱ級。排除標準：早產及新生兒窒息史，出生時低體重兒或巨大兒，有系統性慢性疾病或家族遺傳性疾病史，既往有缺血缺氧腦病史或癲癇病史，術前韋氏學齡前及幼兒智力量表[6](Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence，WPPSI)得分<70分，既往有麻醉手術史，麻醉中應用氯胺酮。

2.方法：采用中國修訂版韋氏學齡前及幼兒智力量表進行認知功能評估，該量表分為語言測驗和操作測驗，語言測驗包括常識、詞匯、算術、類同詞和理解5個部分，操作測驗包括動物房、圖畫補缺、迷津、幾何圖案、木塊圖案5個部分。最后將量表得分相加后得到智商，表現兒童的一般智力水平和行為能力。測驗的操作和評分均由受過訓練的專業人員進行。比較患兒術前與出院前(至少手術1天后或術后1周內)WPPSI的評分，若第2次評分結果較第1次降低可被認為是發生術后認知功能和行為改變[7，8]。參考文獻[9～13]，將麻醉方法(靜脈麻醉和吸入麻醉)、術中有無低氧血癥(定義為從麻醉誘導開始至離開手術室，任一時間外周脈搏飽和度SpO2<90%, 由當班麻醉醫生對癥處理)、低血壓(定義為從麻醉誘導開始到離開手術室，任何測得的血壓低于基線>20%，基線血壓為麻醉誘導前即刻血壓，麻醉醫生決定是否推注乳酸林格氏20ml/kg或使用血管活性藥物)、低體溫(定義為核心體溫低于36℃, 當班麻醉醫生立即采用壓力暖風毯保溫)、有無使用阿托品、有無使用膠體及輸血等因素歸為可疑麻醉相關危險因素，分析比較這些相關因素對小兒圍術期認知功能和行為改變的影響。

3.統計學方法：采用SPSS 22.0統計學軟件對數據進行統計分析，計數資料采用四格表χ2檢驗，Logistic回歸分析認知功能和行為改變相關危險因素, 結果用優勢比(odds ratio, OR)和95%可信區間(confidence interval, CI)表示，采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)下面積分析各風險因素的預測作用,以P<0.05 為差異有統計學意義。

結 果

在溫州醫科大學附屬第二醫院2012～2017年間接受全身麻醉的患兒共17854例，術后發生認知功能和行為改變的共325例(1.82%)，其中吸入麻醉組顯著高于靜脈麻醉組(1.93% vs 1.00%，P<0.05)；術中發生低氧血癥組術后認知功能和行為改變共185例(6.80%)，較無低氧血癥組顯著增高(0.93%，P<0.05)；術中發生低血壓組術后認知功能和行為改變共54例(3.30%)，較無低血壓癥組顯著增高(1.67%，P<0.05)；術中發生低體溫組者術后認知功能和行為改變共243例(6.27%)，較無低體溫組顯著增高(0.59%，P<0.05)。有無使用阿托品、有無輸血組分析發現差異無統計學意義，結果見表1。多因素Logistic回歸分析發現術中低氧血癥、低血壓、低體溫和使用吸入麻醉均是患兒發生術后認知功能和行為改變的相關危險因素(OR=4.66、2.34、10.59、1.72)，結果見表2。曲線下面積發現以上因素的ROC值分別為0.91、0.79、0.89、0.76，結果見表3。

討 論

隨著麻醉技術的快速發展，臨床已能安全常規地為兒童在影像學檢查中的提供鎮靜需要和外科手術中的各種麻醉支持，但麻醉藥物是否影響患兒的腦發育和后期智力水平仍然是一個有爭議的問題。近年來發布了多個臨床研究的重要新數據[14～18]，但幾項大規模臨床研究GAS(General Anesthesia compared to Spinal anesthesia)[14，15]、PANDA(Pediatric Anesthesia Neurodevelopment Assessment)[16]、MASK(Mayo Anesthesia Safety in Kids)[17]等都是側重于關注兒童麻醉暴露年齡、暴露時間和次數對術后神經發育的影響，對于圍術期的血流動力學及生命體征沒有進行針對性分析。故本研究將麻醉方法，術中有無低氧血癥、低血壓、低體溫等作為可疑相關危險因素來探討對小兒圍術期認知功能和行為改變的影響。

表1 相關危險因素及分組[n(%)]

表2 Logistic回歸分析結果

表3 ROC曲線下面積

目前已有研究發現接受七氟烷麻醉的患兒術后常發生躁動和譫妄，表現為嗜睡、精神恍惚，或易激惹、哭鬧、難以安撫、不服從父母、定向力障礙等，各研究報道的發生率不同，高達18%～40%。同樣本研究中也發現吸入麻醉組術后發生認知功能和行為改變的患兒較靜脈麻醉組多。

一項關于兒童磁共振掃描時鎮靜方法的比較研究發現，丙泊酚靜脈輸注組在術中及術后蘇醒期的不良氣道事件發生率比吸入麻醉組少[9]。不良氣道事件多數會導致患兒血氧飽和度下降。低氧血癥除醫療因素外，還常發生于先天性心臟病或睡眠呼吸障礙患兒，有研究報道可導致神經認知障礙的發生，譬如智力下降、注意力受損以及多動癥。本研究發現低氧血癥與術后患兒認知功能和行為改變相關，但怎樣水平的低氧血癥以及持續多長時間會開始影響認知功能，目前尚不清楚。德國的一項研究將兒童夜間的血氧飽和度水平與數學成績進行關聯，發現輕度(91%～93%SpO2)和中度低氧血癥(<90%SpO2)都與數學成績的下降有關[11]。

術中血壓監測中出現收縮壓或舒張壓較患者基礎血壓數值下降>20%定義為低血壓，但對于早產或足月的嬰幼兒低血壓有不同的判斷標準，尚未明確全身麻醉中的新生兒和幼兒血壓可接受的下限?？梢钥隙ǖ氖堑脱獕簳е履X灌注減少，從而導致腦缺氧缺血性損傷，筆者發現術中發生過低血壓的患兒更易出現術后認知改變。有一項關于兒童創傷性腦損傷后幸存者的回顧性研究，隨訪1年后發現低血壓或較低水平的血壓與智商較低相關，而較高水平的血壓與較高的智商相關[12]。

關于低體溫，由于小兒自身的生理特點，手術室低溫環境，輸血、輸液以及應用大量冷沖洗液再加麻醉鎮靜等因素容易導致患兒圍術期體溫過低。美國一項關于兒童在醫院內心臟驟停后的神經行為發育影響的前瞻性研究發現，進行過低體溫(33.0℃)治療的幸存兒童相比于正常體溫(36.8℃)組在3個月及12個月后的文蘭適應量表評分更低[13]。本研究中也發現術中低體溫是患兒術后發生認知改變的相關危險因素。

本研究的不足之處是無法保證所有的醫療文書資料的可靠性，譬如術中血壓測量的位置(小腿或手臂)和小兒袖帶尺寸沒有標準化，測量中的任何偏差都會導致對真實血壓的評估錯誤，且麻醉醫生手動記錄生命體征，部分數據存在丟失或難以辨認，或有特殊情況遺漏未記錄。除此之外，術中低氧血癥、低血壓、低體溫對神經發育的風險可能都與其持續時間和程度有關，本研究因數據收集的限制未對此進行分層處理。

本研究的再次評估僅為術后1周內，未延長觀察期限或增加評估次數，而且考慮到兒童的神經發育本身就是一個非常復雜的過程，受到多種因素(患兒家庭經濟情況、教育壞境、就醫壞境、與父母分離情況、術后惡心、嘔吐、術后疼痛或病理性感覺異常等)的影響，為明確這些因素還需要開展深入研究。

綜上所述，本研究發現術中低氧血癥、術中低溫、術中低血壓和吸入麻醉均是患兒發生圍術期認知功能和行為改變的獨立危險因素。