真實世界研究進展

張晗 陳建麗（通訊作者）

（1 貴州醫科大學 貴州 貴陽 550004）

（2 貴陽市婦幼保健院< 貴陽市兒童醫院＞ 貴州 貴陽 550025）

1.RWS概述

1.1 RWS 來源及概念

RWS 方法到現在使用已超過20 年，在醫學行業中，RWS深刻影響著醫學臨床實踐與醫學研究。RWS 最早應用于藥物流行病學方面。它指在大樣本量基礎上，在醫療診治的過程中，根據患者的實際病情和意愿非隨機的選擇治療措施，并開展一系列的長期評價，注重有意義的相關結局治療，并在現實醫療過程中評價干預措施的外部有效性和安全性[1]。有效性這一項指標包括：（1）終點指標，它是評估臨床試驗主要指標。一般是指是患者最關心、影響最大、最切身利益相關的事件，通常需要進行長期隨訪的試驗，這些指標它主要包括一些重要的臨床事件，如對患者殘疾障礙水平、復發情況、生存或死亡等的測量。終點結局指標通常以率來表示，例如生存率、病死率、治愈率、緩解率、復發率等。（2）替代指標，一般來講是終點指標的測量可行性不高的情況下，采用替代指標來評估干預措施的效果。常用的有單純生物學指標，包括體征、臨床實驗數據，如體重、血糖、血壓等。（3）癥狀與體征，患者的一些癥狀、反應和在查體中發現的體征，如呼吸、心率、疼痛性質及程度等，這些主管癥狀在臨床上可靠性較差，因人而異，為提高準確性，可以通過一些科學的問卷與量表協助。（4）生存質量，一般通過量表來進行評估，根據目的、對象選擇合適的量表，通常包括兩方面，一為適用于一般人群的普適性量表，二為針對特定疾病人群的特異性量表。另一方面，安全性指標是指干預措施實施后對疾病的影響，對患者本人可能會造成不好影響或者傷害等情況，在臨床診療過程中，常常通過記錄、報告不良反應等來對診療的安全性進行評估。結局指標的測量主要根據結局指標的數據類型和臨床意義來決定。常見的是二分類變量和連續性變量。二分類變量的結局是相對的，即非A 即B，如治療效果有效與無效、檢查結果陽性與陰性、副作用有與無等這些定性劃分。另外結局指標也可是定量劃分，常用連續性變量來表示的臨床結局，這樣來表示結局程度會更加準確。

1.2 RCT 簡介

在臨床研究中，RCT包括解釋性隨機臨床試驗（Explanatory randomized clinical trial，ERCT）、實用性隨機對照臨床試驗（Pragmatic randomized clinical trial，PRCT）。它更傾向于站在醫務工作者角度評估的效力研究。

相比較PRCT，ERCT 對于在納入標準、排除標準和對干預措施的把控更為嚴格，是目前獲得證據、制訂診療策略的主要依據之一[3]。但一定程度上講，因為研究人員設置的研究方案與臨床實際不符，RCT 的試驗結果不能準確反映臨床實際。但由于RWS 是觀察性研究，對于研究對象納入限制較少、自主選擇治療措施、人群異質性較大可減少選擇偏倚以及重要預后因素在組間分布的不均衡性，RWS 可以獲得更加符合臨床實際的證據，因而具有更廣泛的應用前景[5]。

1.3 研究方法種類

RWS 來源較廣，包含了多種研究類型及數據資源，其中就有患者一般情況、就醫記錄、檢測數據、已有的電子健康記錄、用藥記錄等等。在多種數據類型中，如發病率、病死率、治愈率、安全性數據、治療路徑、治療方法、疾病進展的自然病史均可在臨床工作中直接提供參考。

根據主要研究目的和形式，RWS 主要分為前瞻性研究、回顧性研究和薈萃分析研究；而前瞻性研究從方法學上包括登記研究、群體研究、比較性效益研究和患者回饋研究等。

一些前瞻性臨床試驗可以被視為RWS 研究。這些臨床試驗（有時稱為實用試驗）與傳統RCT 不同，因為它們通常具有較低的入選標準和研究管理方案。因此，他們有望更好地反映常規臨床實踐[9]。

1.4 RWS 與RCT 區別

雖然RWS 與RCT 差別巨大，但兩者并不是對立關系，而是相互互補與承啟。RCT 是評價任何臨床干預措施的基礎，用于評價有效性和安全性。另外在RCT 的基礎上制定相應的治療指南，新的臨床干預措施得以真正用于臨床，但指南也僅僅是一種推薦，它告訴醫生哪些應該做或可以做，而不是哪些必須做，所以一定程度上指南并不能替代臨床經驗。

附對照表如下。

表 RWS 與ERCT 的區別與聯系

1.5 偏倚控制

RCT 的偏倚控制主要是有針對性地選擇選取臨床信息，信息混雜等，如選擇單一疾病，藥物使用單一的人群等。真實世界的偏倚控制應該按照真實世界中觀察性療效比較研究（CER）研究設計的原則內容。是以三級醫師查房為基礎，全面、準確地選取臨床診療的所有信息，大樣本、多中心，研究對象人群納入標準寬泛，盡量涵蓋臨床實踐中的真實診療人群。各個中心及醫生應嚴格按照統一規定公認的疾病診斷標準，研究對象的定義要統一、嚴謹。多中心的選擇盡量權衡各級醫院。樣本量的選擇盡量選擇符合納入標準的所有病例的一個累積人群。暴露與結局定義和測量及療效判斷標準應嚴格按照相應的標準進行，如盡量詳盡的記錄暴露信息，不遵醫囑可能導致錯誤的判斷藥物療效等。在RWS 中，研究者一般會進行長時間的隨訪與觀察，開展較長期的評價，短于藥物治療療程，或中途退出可能低估藥物療效，或中途停藥改服其他藥物怎可能高估或者低估藥物療效。提高數據錄入和管理水平對RWS 研究具有一定程度的幫助。

2.數據采集、統計分析方法

2.1 數據采集

真實世界數據（Real-world Data，RWD）分為回顧性數據庫采集、前瞻性數據采集、健康監護設備數據采集。醫院、檢驗機構的電子健康記錄（EHR）、社會保障或醫療保險數據庫、疾病登記數據庫等數據源的采集采用回顧性數據庫方法。前瞻性數據主要包括臨床試驗補充數據，實用性隨機對照試驗，注冊登記研究，公共健康監測等。健康監護設備數據源包括健康移動設備、家庭監護設備等。

2.2 統計分析方法

試驗性研究（例如RCT）做隨機化分組目的是：控制混雜。RWS，不人為分配X，不做隨機分組，需要通過數據分析的方法控制混雜。RWS 在數據采集及統計分析方法上與ERCT 無太大差異，主要有χ2檢驗、Fisher 檢驗、ROC 曲線等統計方法，而 RWS 在此基礎上還需要用到分析混雜因素的方法[10]。在各種控制混雜因素的方法中，傾向分析方法應用較廣[11-13]。

由于RWS 是主要運用觀察性研究，研究對象納入限制較少、人群異質性較大、自主選擇治療措施可造成的選擇偏倚以及重要預后因素在組間分布的不均衡性，需要進行多重傾向性評分減少這些影響。2006 年美國流行病學雜志總結了真實世界研究控制混雜常用的五種方法，包括：（1）多元回歸模型調整混雜；（2）傾向性評分匹配（PSM）后構建回歸模型；（3）回歸模型調整傾向性評分（PS）；（4）回歸模型+加權（IPTW）處理；（5）回歸模型+加權（SMR）處理。

我們生活在現實世界中，有理由相信從現實世界選取的大數據有助于確定有效的治療方法。因為大數據能幫RWS 充分掌握研究背景，提出有創新性的研究設想和完善的研究設計。對于數據的分析可以采用一體化的數據管理模式，避免原始數據的錯誤，提高數據處理效率和準確性。定制臨床研究云平臺，加強研究者項目管理水平，通過各方合作提高科研效率，實現數據的實時化、標準化和格式化。實際上，注冊管理機構，電子健康記錄和保險索賠的可用性迅速增加，以及以相當低的成本訪問，處理，鏈接和分析來自這些來源的數據的能力，那么通過現實世界研究來確定治療效果的呼吁越來越多，特別適用于糖尿病等[14-15]，易于選取的數據的常見嚴重疾病[16]。這種推動的部分原因是臨床中需要向患者表明治療方法有效。因此，在現實世界中使用它們是有價值的[17]。其他驅動因素包括治療費用和獲得療效的時間，有些錯誤地認為現實世界數據在某種程度上比RCT 數據更具有效，以及可以輕松快捷地訪問注冊表數據和生成項。然而，即使使用復雜的方法來解決各種偏見[18]，缺乏隨機化[19]是RCT 的短板，并且可能導致患者和臨床醫生錯誤地推斷出治療是有益的或有害的。最好的方法就是RWS 作為有效補充，RWS 用于決定效應性及臨床實踐中真實的效益、風險和治療價值，使臨床研究的結論在RCT 后回歸真實世界。

2.3 真實世界研究對于循證醫學的影響

RCT 有一定局限性，而以RCT 為證據產生的“金標準”的循證醫學同樣也會存在缺陷。而R WS 在減少傳統研究的限制同時，還可以反映現實診療中治療藥物的臨床療效，并作長期追蹤評估，為臨床選擇使用新藥及新型設備提供客觀的對比依據。通過真實世界的大樣本數據，可充分了解指南與實踐的差距，為指南的制定與規范化模式提供一定參考，而且還能平衡臨床療效和成本效益。

綜上，大規模RCT 為代表的循證醫學研究存在一定問題，因為RCT 納入的人群特征、診治方式與臨床差距很大，其結論往往不適用于多數的臨床情況。而RWS 正好可以彌補這種不足：RWS 通過對真實臨床患者診療數據進行總結，最大程度地為特定類型臨床患者的診療提供參考。

3.RWS國內外發展情況

3.1 國外RWS 的應用

RWS 在國外的研究主要針對治療心血管系統的藥物，如評估藥物所致心力衰竭風險、評價治療高血壓藥物的有效性、安全性等。例：一項使用培哚普利聯合氨氯地平控制血壓的RWS 研究，評估了兩者固定組合的療效和耐受性[20]；國外一項[21]使用RWS 方法分析了幾種血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEIs）對心力衰竭患者病死率的影響等等。通過一些文獻可以看出，國外的RWS 納入的樣本量都比較大，而且覆蓋的人群較廣泛，都得到與臨床實際相符合的研究結果，有效證明了在臨床實際情況下藥物的有效性及安全性。

3.2 國內RWS 的應用

隨著RWS 研究方法的興起，國內已有很多學者完成了有關RWS，其中以中醫藥領域應用較多。我國第一個中西醫結合制劑是一項關于新癀片的RWS[22]研究。此外，RWS 也在中醫藥的其它領域涉足，如評價藥物治療腫瘤[23]、類風濕關節炎[24]等疾病的有效性以及一些中藥注射液的安全性研究中也已取得了成果。2016 年末，國家FDA 局長畢井泉在在公開談話中多次提到了“要啟動中成藥/中藥注射劑藥品安全性、有效性的再評價工作”，有遠見的中成藥/中藥注射劑生產企業，在化藥仿制藥一致性評價發文的時候，就已開始對自己的產品進行再評價的規劃。2015 年11 月，貴州益佰制藥推動的全球首個抗腫瘤藥（艾迪注射液）10 萬例真實世界臨床研究在武漢啟動；2016 年12 月，安徽九方制藥的葛酮通絡膠囊10 萬例真實世界研究項目在廣州啟動，號稱是全球首個中醫藥卒中RWS 項目等等。這些都像雨后春筍般冒出，掀起了國內中成藥/中藥注射劑真實世界臨床研究的一股熱潮。這種超多中心、大樣本的臨床研究一定程度上也可以彌補中成藥/中藥注射劑先天研究不夠的缺陷。除了在中醫藥領域，近幾年來西醫領域也逐漸運用RWS 研究，如一項多中心的關于咖啡因治療早產兒AOP 的RWS 被證明是安全和有效的[25]、 NIPPV 并沒有真正有效降低氣管插管率以及早產相關并發癥和后遺癥的發生率[26-27]等等。相比較國外，雖然國內的RWS 起步較晚，但是近十年來RWS 在醫學領域的研究越來越多，但其在西醫領域建樹頗少，不過，在不遠將來，RWS 也將逐漸在西醫領域發揮越來越重要的作用。

真實世界研究目前在我國醫學臨床研究尚處于不成熟階段，尤其對于西醫領域。隨著大數據時代的到來，就醫人數越來越多，臨床上使用的醫療技術、醫療設備的提高、完善，特別是EDC(電子病歷報告)的廣泛應用，大樣本量所帶來的觀察性研究越來越重要，隨著運用的普及，它將對西醫臨床實踐起到至關重要的作用。可以預計，RWS 將在未來幾年發揮越來越大的作用。在此基礎上，要建立一套更接近臨床真實條件的方法體系，需要擁有扎實的理論、先進的技術，最新的理念，跨領域合作，實現共同發展。