百草枯中毒患者血中炎癥因子的變化與預后的關系分析

王紫嫣 劉雪萍 楊志前 劉移民

（廣州市第十二人民醫院職業病科 廣東 廣州 510620）

百草枯，化學名為1-1’-二甲基-4-4’-聯吡啶陽離子鹽，是一種接觸性除草劑，內吸作用強，歷年來因為其除草的高效性及快速滅活的環保特性，而在農業生產中廣泛應用[1]。但其對人畜毒性極強，可經皮膚、消化道、呼吸道等途徑吸收中毒，主要靶器官為肺組織，可導致嚴重的肺損傷、肺纖維化，口服劑量大時可同時引起肝、腎、肺等多器官功能衰竭[2]。百草枯中毒的作用機制尚未完全明確，且無特效解毒劑，臨床救治難度大，病死率較高。目前較為明確的百草枯中毒致機體損傷可以分為兩個階段：氧自由基的產生和氧化應激反應[3]。而眾多炎癥因子又在百草枯中毒氧自由基的產生過程中起重要的調節作用[4]。本文主要探討口服不同劑量百草枯的中毒患者血中炎癥因子的變化趨勢及其與預后的關系，進一步研究炎癥因子在百草枯中毒病情發展中的調節作用。

1.資料和方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月—2019 年12 月于我科住院的口服百草枯中毒的患者共30 例，按不同口服劑量分為病例組1（治愈組，口服20ml 以下）和病例組2（死亡組，口服20ml 以上）。其中病例組1 患者18 例，男性8 例，女性10 例，年齡分布為19 ～66 歲，平均年齡31 歲。病例組2 患者12 例，男性5 例，女性7 例，年齡分布為17 ～64 歲，平均年齡35 歲。兩組患者的年齡、性別沒有顯著差異，具有可比性（P＞0.05）。以上兩組患者均于口服百草枯后第3 天晨起抽取靜脈血5ml 進行炎癥因子檢測。此次研究所涉及的患者均通過院倫理委員會批準，簽署知情同意書。

1.2 儀器與試劑

采用化學發光免疫分析儀ImmuLite1000(西門子)檢測患者血中白介素6（IL6）、白介素10（IL10）、白介素1β（IL1β）、白介素8（IL8）；r 放射免疫計數器CG-1500 檢測腫瘤壞死因子（TNFα）。

1.3 方法

使用放免法對腫瘤壞死因子（TNFα）進行檢測，化學發光法對白介素6（IL-6）、白介素10（IL-10）、白介素1β（IL-1β）和白介素8（IL-8）進行檢測。

1.4 統計學處理

數據采用SPSS19.0統計學軟件分析處理，計數資料采用率（%）表示，行χ2檢驗，計量資料用均數±標準差（±s）表示，行t檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 兩組患者血中炎癥因子TNFα、IL-6、IL-10、IL-1β、IL-8 水平比較

獨立樣本t檢驗結果顯示，患者血中炎癥因子TNFα、IL-10、IL-1β 的升高水平在兩組間差異無統計學意義，P＞0.05；IL-6、IL-8的升高在兩組間差異具有統計學意義，P＜0.05，見表1。

表 兩組患者血中炎癥因子檢測結果比較（±s，pg/ml）

表 兩組患者血中炎癥因子檢測結果比較（±s，pg/ml）

組別 n TNFα IL-6 IL-10 IL-1β IL-8病例組1 18 10.63±4.72 4.63±2.51 5.44±2.90 6.83±4.77 104.23±86.05病例組2 12 9.06±2.62 18.99±7.66 7.45±3.75 9.97±5.24 499.70±241.21

3.討論

百草枯作為一種高效、環保的除草劑曾在農業生產中被廣泛推廣應用。但因其對人畜毒性強，且無特效解毒劑，隨著口服中毒的患者日益增多，現已被禁止使用。臨床發現百草枯中毒可致機體多個臟器損傷，主要靶器官為肺，早期可引起急性肺損傷，隨著病情發展繼而出現雙肺滲出、肺間質纖維化，嚴重時因呼吸衰竭危及生命[5]。同時百草枯中毒早期也可引起急性肝臟、腎臟、胰腺損傷，出現肝功能異常、黃疸、血尿、蛋白尿、血肌酐及尿素氮升高、胰腺炎等臨床表現[6-7]。

目前對百草枯中毒的作用機理尚未完全明確，較為認可的百草枯中毒致機體損傷的作用機制主要包括氧自由基的產生和氧化應激反應[8-9]，而眾多炎癥因子對活性氧的產生和氧化應激反應具有重要的調節作用[5]。TNFα 在體內主要由巨噬細胞、內皮細胞、T 細胞等產生，是一種毒性細胞因子，可刺激纖維細胞增殖，參與肺纖維化的形成與間質炎癥反應[10-11]。多位學者研究均表明百草枯中毒后患者血清中TNFα 明顯升高。IL6 主要由淋巴細胞、內皮細胞、成纖維細胞分泌產生，在體內主要可誘導B細胞生長、分化，產生免疫復合物損傷肺組織[12]。大鼠百草枯中毒模型研究表明百草枯在中毒后大鼠血清中含量逐漸升高，并在第3 天達到峰值[13]。IL10 是一種多細胞源、多功能的細胞因子，主要由淋巴細胞、巨噬細胞、T 輔助細胞產生，調節體內細胞的生長分化，是炎癥抑制因子，可減輕炎癥反應，減少膠原蛋白的產生。通過抑制IL1、IL6、TNFα、IL8 等細胞因子的分泌而起到抗炎作用[14]。IL-1β 主要由單核巨噬細胞分泌生成，在中毒早期可介導肺組織的炎性損傷，后期誘導肺組織纖維化的生成。IL8由單核細胞和巨噬細胞分泌產生，是一種主要的促炎因子，研究表明百草枯可刺激單核細胞生成IL8，且可在炎癥部位存活數天至數周。

本研究結果表明，口服不同劑量百草枯中毒的兩個病例組患者，其血中促炎因子TNFα、IL6、IL-1β 及IL8 均有不同程度的升高，且IL6、IL8 的升高在兩組間的差異具有統計學意義，而抑炎因子IL10 無明顯升高，提示百草枯進入機體，可引起體內細胞產生炎癥因子介導炎癥反應，并進一步誘導肺組織纖維化的形成。隨著口服百草枯劑量的增大，單核細胞、巨噬細胞及淋巴細胞等機體細胞產生的細胞因子進一步增多，炎癥反應更加劇烈，由細胞因子介導的肺組織損傷及纖維化進一步加重，在臨床上患者表現為呼吸困難、血氧飽和度下降、胸悶、氣促、胸痛等，病情加重，最終無法逆轉導致死亡，因此對百草枯中毒患者入院早期檢測其血中炎癥因子的升高水平，或許可作為判斷其預后的指標，為后續治療提供參考與幫助。在本研究結果中，兩組患者血中抑炎因子IL10 均未觀察到明顯的升高趨勢，提示我們在百草枯中毒的患者體內促炎因子是否可反過來抑制抑炎因子的生成值得進一步的思考與探索。同時因IL10 在體內可抑制IL6、IL8等炎癥因子的分泌，減輕炎癥反應，減少膠原蛋白的合成，對抗炎癥因子對肺組織的損傷，因此在理論上，今后的臨床治療中是否可補充IL10 或開發藥物促進體內IL10 的生成，從而減輕肺組織的炎癥反應與纖維化程度，為百草枯患者的治療方法提供新的思路。