CYP2C19*2 基因多態(tài)性與維吾爾族腦梗死患者氯吡格雷二級預(yù)防療效的相關(guān)性研究

楊祺 吳中語 阿合葉克·阿德列提 阿卜力克木·麥麥提 嚴康 郝晨光（通訊作者）

（1 新疆醫(yī)科大學(xué) 新疆 烏魯木齊 830054）

（2 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 新疆 烏魯木齊 830054）

腦梗死是腦卒中的主要類型，具有極高的致殘率和較高的致死率,存活者中有40%以上復(fù)發(fā)[1]，如何預(yù)防其復(fù)發(fā)已成為研究的熱點，氯吡格雷是腦梗死二級預(yù)防的指南推薦用藥，但是個體對氯吡格雷的治療反應(yīng)性存在差異，某些患者經(jīng)過標準氯吡格雷治療后 ，仍有缺血性事件的發(fā)生,被稱之為氯吡格雷抵抗[2]。目前多數(shù)學(xué)者認為 CYP2C19 基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗密切相關(guān)。CYP2C19*2 等位基因是最常見的功能缺失等位基因，可使氯吡格雷活性代謝物產(chǎn)生減少[3]，并且 CYP2C19 變異體的等位基因頻率具有種族差異性[4]，維吾爾族作為新疆人口最多的少數(shù)名族，腦梗死的患病率高于漢族人群[5]，本研究旨在探討維吾爾族腦梗死患者氯吡格雷二級預(yù)防療效與CYP2C19*2 基因的多態(tài)性之間的關(guān)系，為臨床個體化用藥提供指導(dǎo)。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的維吾爾族腦梗死患者100 例，納入標準：符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病組制定的診斷標準，并經(jīng)頭顱核磁檢查結(jié)果證實；NIHSS 評分大于3 分；正在接受氯吡格雷單藥抗血小板治療。排除標準：對氯吡格雷過敏或不耐受者；近期有出血傾向者；有嚴重肝臟疾病或凝血功能障礙者。

1.2 方法

1.2.1 CYP2C19*2 基因型檢測：采用CYP2C19 試劑盒（百傲科技生物）進行基因檢測。將患者分型為純合子野生型（CYP2C19*1/*1），雜合子突變型（CYP2C19*1/*2）,純合子突變型（CYP2C19*2/*2）。

1.2.2 隨訪不良缺血事件：分別在氯吡格雷治療3 個月和6個月隨訪不良缺血事件（再發(fā)腦梗死，心肌梗死及心血管疾病所致的死亡）的發(fā)生情況，由神經(jīng)科專科醫(yī)師根據(jù)病史、神經(jīng)系統(tǒng)查體、心電圖、頭顱影像學(xué)資料綜合判定是否有不良缺血事件發(fā)生，隨訪期間有9 名患者失訪。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析處理，計數(shù)資料采用率（%）表示，行χ2檢驗，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，行t檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 根據(jù)基因型構(gòu)成分組

經(jīng)檢測分析，將患者分為純合子野生型組（CYP2C19*1/*1）63 例(63.0%)；雜合子突變型組（CYP2C19*1/*2）32 例(32.0% )，純合子突變型組（CYP2C19*2/*2）]5 例(5.0%)。見圖。

2.2 維吾爾族腦梗死患者氯吡格雷治療3 月野生型組和突變型組不良缺血事件發(fā)生率比較

突變型不良缺血事件的發(fā)生率（33.34%）組高于野生型組（12.07%）（P＜0.05），其中CYP2C19*2 等位基因是不良缺血事件發(fā)生的危險因素（OR=2.372，95% CI：1.051 ～6.231）。見表1。

2.3 維吾爾族腦梗死患者氯吡格雷治療6 月野生型組和突變型組不良缺血事件發(fā)生率比較

突變型組不良缺血事件的發(fā)生率（36.36%）高于野生型組（12.07%）（P＜0.05），其中CYP2C19*2 等位基因是不良缺血事件發(fā)生的危險因素（OR=2.373，95% CI：1.124 ～6.235）。見表2。

表2 氯吡格雷治療6 個月不良缺血事件發(fā)生率比較

3.討論

氯吡格雷通過抑制血小板聚集，降低腦梗死的復(fù)發(fā)率和致殘率，是腦梗死二級預(yù)防的推薦用藥[6]，但是部分患者存在氯吡格雷抵抗，這使心腦血管缺血事件的發(fā)生明顯增加[7]。影響氯吡格雷抵抗發(fā)生的因素有外部因素和內(nèi)部因素，其中CYP2C19基因多態(tài)性是重要的內(nèi)部因素[8],基因多態(tài)性表現(xiàn)為明顯的種族差異性[9]。有研究表明，在我國各民族間存在CYP2C19 基因型差異，且該基因多態(tài)性具有一定的可比性，由于各民族間遺傳背景的不同，各民族間的基因頻率也各不相同[10]。本研究通過對CYP2C19*2 不同基因型的維吾爾族腦梗死患者服用氯吡格雷治療后的隨訪分析，顯示維吾爾族CYP2C19*2 基因突變型組不良缺血事件發(fā)生率高于野生型，CYP2C19*2 等位基因是氯吡格雷治療中不良缺血事件發(fā)生的危險因素。本研究所得結(jié)論為臨床醫(yī)師通過藥物基因組學(xué)指導(dǎo)維吾爾族腦梗死患者個體化服用氯吡格雷提供了理論依據(jù)，這對于減少腦梗死的復(fù)發(fā)率和致殘率，減輕家庭和社會的負擔(dān)有著重要的意義，本研究例數(shù)較少，未研究其他基因及外部因素對氯吡格雷代謝的影響，需在今后進一步深入研究。