兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波藥物療效不佳的影響因素分析

周杏 劉志剛 董詩偉

[摘要]目的 分析兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波（BECT）的臨床特征和腦電圖特點，探討其藥物療效不佳的影響因素。方法 回顧性分析2016年1月～2018年12月我院新診斷的101例BECT患兒的臨床資料（包括低齡化起病、發(fā)作頻次、發(fā)作形式、發(fā)作時間、熱性驚厥史、驚厥家族史）及腦電圖特點[包括棘/尖波（棘/尖慢復合波）放電、放電時期、放電泛化]。所有患兒確診以后均予抗癲癇藥物規(guī)范治療，并完成至少1年隨訪。隨訪內(nèi)容包括癲癇控制情況、有無新的發(fā)作形式、腦電圖演變等。依據(jù)治療1年后是否還有癲癇發(fā)作，將其分為無發(fā)作組（83例）和藥物療效不佳組（18例），分析兩組治療前的臨床特征、腦電圖特點等差異以及影響藥物療效不佳的因素。結(jié)果 兩組的低齡起病、發(fā)作頻次及發(fā)作形式比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組的發(fā)作時間、熱性驚厥史及驚厥家族史比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，發(fā)作頻次是藥物療效不佳的影響因素（P<0.05）。結(jié)論 BECT大部分預后良好，其藥物療效與低齡起病（<5歲）、發(fā)作頻次及發(fā)作形式有關(guān)，其中發(fā)作頻次是藥物療效不佳的影響因素。

[關(guān)鍵詞]兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波;臨床特征;腦電圖;藥物療效

[中圖分類號] R742.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）5（c）-0142-05

Analysis of the influencing factors of poor drug response of benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes

ZHOU Xing? ?LIU Zhi-gang? ?DONG Shi-wei

Department of Pediatrics， Foshan Maternal and Child Health Hospital Affiliated to Southern Medical University， Guangdong Province， Foshan? ?528000， China

[Abstract] Objective To analyze the clinical features and electroencephalogram （EEG） characteristics of benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes （BECT）， and to discuss the influencing factors of poor drug response. Methods A retrospective analysis was conducted on the clinical data （including low age of onset， frequency of seizures， type of seizures， time of seizures， history of fever seizure， and family history of convulsions） and EEG characteristics （including spur/spike [spine/slow complex wave] discharge， discharge period， discharge generalization） of 101 children newly diagnosed with BECT in our hospital from January 2016 to December 2018. All subjects were routinely treated with antiepileptic drugs， and followed up for at least one year， including control of seizure， new form of seizure and evolution of EEG. The subjects were then divided into seizure free group （83 cases） and poor drug response group （18 cases） according to whether there were seizures after one year of treatment. The differences in clinical characteristics and EEG characteristics before treatment between the two groups as well as the factors influencing poor drug response were analyzed. Results There were statistically significant differences in the low age of onset， frequency of seizures， and type of seizures between the two groups （P<0.05）. There were no statistically significant differences in time of seizures， history of fever seizure， and family history of convulsions between the two groups （P>0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that the frequency of seizures was the influencing factor of poor drug response （P<0.05）. Conclusion BECT generally has a good prognosis， and its drug response is related to low age of onset （<5 years old）， the frequency of seizures， and the type of seizures， among them， the frequency of seizures is an influential factor for poor drug response.

[Key words] Benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes; Clinical features; Electroencephalogram; Drug response

兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波（benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes，BECT）是兒童時期最常見的特發(fā)性局灶性年齡依賴性癲癇綜合征，占小兒癲癇總體的15%～25%[1]。目前BECT的病因及致病機制尚未闡明，多數(shù)認為BECT為復雜多基因遺傳，一般起病年齡在2～14歲，16歲前100%出現(xiàn)自發(fā)性緩解[2-3]。發(fā)作與睡眠密切相關(guān)，典型發(fā)作形式為在入睡后不久及醒睡前呈局灶性發(fā)作，大多起始于口面部，如唾液增多、喉頭發(fā)聲、口角抽動、意識清楚，但不能主動發(fā)聲等，部分患兒繼發(fā)全面強直-陣攣發(fā)作而意識喪失。本病大部分予以抗癲癇藥物治療后易于控制，但臨床中少部分為藥物療效不佳。哪些因素會導致抗癲癇藥物治療控制不佳呢？因此，本研究對101例BECT患兒的臨床特征和腦電圖特點進行回顧性分析，擬尋找與藥物療效不佳的影響因素，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2016年1月～2018年12月我院小兒神經(jīng)癲癇專科門診或兒科住院新診斷的101例BECT患兒的臨床資料。根據(jù)抗癲癇藥物治療1年后是否仍有臨床癲癇發(fā)作，分為無發(fā)作組（83例，抗癲癇治療1年后無臨床癲癇發(fā)作）和藥物療效不佳組（18例，抗癲癇治療1年后仍有臨床發(fā)作）。無發(fā)作組中，男50例，女33例，男女比例為1.5∶1;中位起病年齡6歲，其中男4歲～13歲8月，平均（7.4±2.4）歲，女4歲1月～10歲1月，平均（6.8±1.7）歲。療效不佳組中，男10例，女8例，男女比例為1.25∶1;中位起病年齡7歲，其中男3歲8月～10歲8月，平均（6.3±1.2）歲，女2歲～8歲10月，平均（5.8±2.9）歲。兩組患兒的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準。

納入標準：入組標準參照國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）BECT診斷標準[4]，并滿足以下條件。①至少近半年發(fā)作2次及以上，或清醒時有發(fā)作，伴或不伴繼發(fā)全面強直-陣攣發(fā)作;②患兒家屬能夠配合治療、定期門診隨訪、檢查。

排除標準：①既往有腦部疾病史，如腦炎、腦膜炎、腦血管病、腦發(fā)育畸形、腦部腫瘤或精神疾病史等;②首次腦電圖即顯示ESES者;③在納入研究前接受其他癲癇類藥物治療;④有相關(guān)藥物治療禁忌證;⑤在抗癲癇藥物治療前6個月曾接受過糖皮質(zhì)激素或其他免疫類藥物治療者。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集? 整理兩組患兒治療前的臨床資料，包括性別、年齡、生長發(fā)育史、熱性驚厥史、驚厥家族史、癲癇發(fā)作時間、發(fā)作類型、治療前腦電圖特征;隨訪癲癇發(fā)作控制情況、腦電圖變化、癲癇藥物治療等。

1.2.2視頻腦電圖檢查? 所有患兒均在我院完成2次以上視頻腦電圖監(jiān)測。按國際10-20系統(tǒng)安放16-19導腦電圖記錄電極。監(jiān)測時間為4～16 h，至少1個完整的清醒-睡眠周期記錄。所有患兒均行直立伸臂試驗、睜-閉眼試驗和過度換氣。直立伸臂試驗即為清醒狀態(tài)下患兒直立位，雙臂保持向前平舉，同時肌電圖（EMG）表面電極記錄雙側(cè)三角肌肌電。

1.2.3抗癲癇藥物治療? 至少2次典型的癲癇發(fā)作和腦電圖的異常發(fā)現(xiàn)，并在家屬知情同意下予以抗癲癇藥物治療。隨訪過程中根據(jù)臨床癲癇發(fā)作演變及腦電圖監(jiān)測結(jié)果調(diào)整抗癲癇藥物。

1.3觀察指標及評價標準

分析兩組的一般資料、腦電圖特征，記錄藥物療效不佳組隨訪1年后腦電圖特征。

低齡化判定標準：因BECT的發(fā)病高峰年齡為學齡期，故將入組患兒的初始發(fā)病年齡為<5歲定為低齡，無性別差異。

睡眠期癲癇性電持續(xù)狀態(tài)（electrical status epilepticus during sleep，ESES）診斷標準：在睡眠期非快速動眼時期腦電圖呈現(xiàn)彌慢性或者廣泛性持續(xù)棘慢波發(fā)放在≥85%[5]。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗;計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用Fisher精確檢驗;多因素分析采用Logistic回歸模型分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組治療前臨床資料的比較

兩組的低齡起病、發(fā)作頻次及發(fā)作形式比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組的發(fā)作時間、熱性驚厥史及驚厥家族史比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2腦電圖特征

所有患兒的腦電圖背景活動均正常，睡眠周期正常。腦電圖表現(xiàn)為中央、顳區(qū)高波幅棘慢波、棘波、尖波發(fā)放，一側(cè)、兩側(cè)或交替出現(xiàn)，困倦和睡眠期異常放電增多。癲癇樣放電的發(fā)作頻率與臨床發(fā)作頻率無明顯相關(guān)性。

2.2.1兩組治療前腦電圖特征的比較? 兩組初診時的棘/尖波（棘/尖慢復合波）放電、放電時期、放電泛化比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表2）。

2.2.2藥物療效不佳組治療前后腦電圖特征的比較? 藥物療效不佳組治療前后的棘/尖波（棘/尖慢復合波）放電、放電泛化比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;治療前后的放電時期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表3）。

2.3 BECT藥物療效不佳影響因素的Logistic回歸分析

為進一步探討影響患兒藥物療效不佳的影響因素，將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的指標（低齡起病、發(fā)作頻次、發(fā)作形式）進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，發(fā)作頻次是藥物療效不佳的影響因素（P<0.05）（表4）。

3討論

1989年和2001年國際抗癲癇聯(lián)盟均將BECT歸類于兒童特發(fā)性局灶性癲癇和癲癇綜合征[4，6]，其高發(fā)年齡為學齡期，略呈男性優(yōu)勢。本研究中，發(fā)病年齡2歲～13歲8月，平均（6.9±2.2）歲，男女比例為1.46∶1。BECT的發(fā)作頻率低，多于睡眠中發(fā)作，青春期后可緩解，預后良好。但隨著對該病的深入探討，不少研究發(fā)現(xiàn)癲癇樣放電會造成腦功能損害，包括認知、語言和運動損害，即便臨床發(fā)作消失及腦電圖放電緩解后腦功能損害的影響仍可長期存在[7-9]。本研究中，無發(fā)作組經(jīng)規(guī)律抗癲癇藥物治療1年后無發(fā)作，占82.18%，提示大部分BECT確實臨床預后良好，但腦電圖復查仍顯示異常放電。繼續(xù)隨訪部分患兒，大部分于臨床發(fā)作消失后2～3年腦電圖才恢復正常，與既往對該病的認識一致。

藥物療效不佳組共18例，占17.82%。已有研究探討起病年齡是否為抗癲癇藥物治療的影響因素，但不同研究得出的結(jié)論不一致[3，10]。而本研究著眼于探討低齡起病是否影響藥物療效不佳。本研究以<5歲作為判定低齡標準，結(jié)果顯示，無發(fā)作組與藥物療效不佳組的低齡起病比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。但目前不同研究對低齡的判定不一致，Kramer等[11-12]均以<3歲作為低齡觀察指標，而有研究[10]則把低齡設(shè)置為<4歲，這些研究均顯示低齡起病是抗癲癇藥物初始治療不佳的唯一因素。本研究中，藥物療效不佳組的發(fā)作頻次高于無發(fā)作組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），與Incecik等[10]研究結(jié)果相符。Logistic回歸分析模型統(tǒng)計結(jié)果顯示，發(fā)作頻次是藥物療效不佳的影響因素，發(fā)作次數(shù)每增加1次，結(jié)局為“藥物療效不佳”的可能性是不增加時的16.97倍。BECT典型表現(xiàn)為局灶性發(fā)作，20%～54%可泛化為全面強直-陣攣發(fā)作。本研究中，51.49%泛化為全面強直-陣攣發(fā)作，進一步將藥物療效不佳組與無發(fā)作組的發(fā)作形式進行比較，顯示藥物療效不佳組泛化為全面強直-陣攣發(fā)作的比例高于無發(fā)作組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示發(fā)作形式由局灶性泛化為全面強直-陣攣發(fā)作可為BECT藥物療效不佳的影響因素，與文獻研究[10]一致。本研究中睡眠中發(fā)作共97例，占96.04%，其中僅在睡眠期發(fā)作75例，占74.26%;與75%BECT患兒于睡眠期發(fā)作的報道相符[7]。但進一步對醒睡各期發(fā)作進行分析比較，提示癲癇發(fā)作的時間對藥物療效不佳無影響，亦與文獻[10]一致。有研究統(tǒng)計顯示，約30%BECT有癲癇家族史[13]，40%的家族成員中有熱性驚厥史，7%～10%的患兒在嬰幼兒時期有熱性驚厥史[14]。本研究中明確有癲癇家族史的6例，占5.94%;家族成員中有驚厥表現(xiàn)，但具體原因不明的8例，占7.92%;家族成員中有熱性驚厥病史5例，占4.95%;患兒既往有熱性驚厥病史5例，占4.95%。兩組驚厥發(fā)作家族史、患兒熱性驚厥病史比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示驚厥發(fā)作陽性家族史、個人熱性驚厥病史不會影響藥物療效。但本研究中驚厥發(fā)作陽性家族史、個人熱性驚厥史比例均與既往文獻報道比例相差較大[13-14]，分析原因可能與病史詢問欠詳細，部分家屬對該病認識不夠，造成統(tǒng)計偏差有關(guān)。BECT的腦電圖以中央顳區(qū)高波幅棘/尖波、棘/尖慢復合波發(fā)放為特征，可泛化。既往有研究[3]認為Rolandic區(qū)雙側(cè)放電與治療失敗有關(guān)，但亦有研究持相反觀點[10-11]，認為腦電圖中的棘/尖波（棘/尖慢復合波）放電側(cè)別與藥物療效不佳無關(guān)。本研究結(jié)果顯示，藥物療效不佳組治療前后的棘/尖波（棘/尖慢復合波）放電、放電泛化比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。另外，本研究將兩組腦電圖中棘/尖波（棘/尖慢復合波）放電時期、放電泛化進行比較，結(jié)果顯示，兩組初診時的棘/尖波（棘/尖慢復合波）放電、放電時期、放電泛化比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示腦電圖中棘/尖波（棘/尖慢復合波）波放電時期、放電泛化與BECT藥物療效不佳無關(guān)。

藥物療效不佳組中的18例患兒隨訪其臨床發(fā)作形式，有6例為驚厥發(fā)作頻率及發(fā)作形式同治療前，即無好轉(zhuǎn)亦無加重，7例為發(fā)作頻率加重但無新的發(fā)作形式，余5例為原發(fā)作加重并出現(xiàn)新的發(fā)作形式。該5例出現(xiàn)新的發(fā)作形式的BECT患兒均為BECT變異型[15]，包括不典型失神4例，負性肌陣攣1例。另13例繼續(xù)隨訪，而后發(fā)生變異的共有4例，包括1例不典型失神，1例負性肌陣攣，2例BECT變異型Ⅱ型。而在藥物療效不佳組患兒的腦電圖隨訪中，3例腦電圖出現(xiàn)ESES，余下15例患兒隨訪腦電圖均提示異常放電無好轉(zhuǎn)，甚至出現(xiàn)放電惡化。藥物療效不佳組在放電側(cè)別、放電泛化于治療前后比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），從側(cè)面佐證藥物療效不佳組腦電圖治療后放電惡化并泛化至雙側(cè)，甚至全腦，從而影響療效，這與文獻報道一致[16]。余下15例患兒繼續(xù)隨訪腦電圖發(fā)現(xiàn)，在其隨后的半年到1年時間，有6例先后出現(xiàn)ESES。目前國內(nèi)外均無ESES公認的治療方案，許多抗癲癇藥物對合并ESES的癲癇療效可能不能完全令人滿意，故ESES出現(xiàn)亦為影響療效的潛在因素。

綜上所述，低齡起病、發(fā)作頻次以及泛化與全面強直-陣攣發(fā)作為BECT藥物療效不佳有關(guān)，其中發(fā)作頻次是藥物療效不佳的影響因素，即臨床發(fā)作頻次越多，治療效果越差。此外，在隨訪過程中，發(fā)現(xiàn)部分患兒臨床癥狀加重，甚至出現(xiàn)新的發(fā)作形式，腦電圖惡化與演變?yōu)樽儺愋虰ECT相關(guān)。故在臨床中，如患兒為低齡起病（<5歲），發(fā)作頻次多或易泛化為全面強直-陣攣發(fā)作的，需積極予以抗癲癇藥物治療，并密切隨訪是否演變?yōu)锽ECT變異型，根據(jù)臨床發(fā)作變化情況及腦電圖監(jiān)測結(jié)果調(diào)整抗癲癇藥物。

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（收稿日期：2020-02-14? 本文編輯：任秀蘭）

[基金項目]廣東省佛山市科技局科研項目（2018AB000231）

[作者簡介]周杏，碩士，研究方向：小兒神經(jīng)疾病

通訊作者：劉志剛，主任醫(yī)師，研究方向：小兒神經(jīng)疾病