司維拉姆與碳酸鈣D3調節慢性腎衰竭血液透析患者鈣磷水平的有效性及安全性觀察

張青 彭衛平 歐陽奮競

[摘要] 目的 觀察司維拉姆與碳酸鈣D3調節慢性腎衰竭維持性血液透析（maintenance hemodialysis MHD）患者鈣磷水平的有效性及安全性。 方法 選取2018年6月～2019年4月本院血液透析中心慢性腎衰竭MHD治療患者70例，根據口服降磷藥物不同分為觀察組和對照組各35例，觀察組予碳酸司維拉姆片降磷，對照組予碳酸鈣D3片降磷，觀察期間兩組均根據血磷水平變化調整降磷藥物用量，觀察療程均6個月。比較兩組患者治療前后血磷、血鈣、鈣磷乘積、全段甲狀旁腺激素（immunoreactive parathyroid hormone，iPTH）水平，兩組總有效率及藥物不良反應發生率。 結果 觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組治療后血磷、鈣磷乘積、iPTH均低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后觀察組血磷、鈣磷乘積、iPTH水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組治療后血鈣均低于治療前，但差異無統計學意義（P>0.05）。治療后觀察組血鈣低于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 碳酸鈣D3與司維拉姆均可有效調節血磷水平，降低MHD患者高磷血癥，改善鈣磷代謝紊亂，且司維拉姆療效較碳酸鈣D3更明顯，兩組均未發生嚴重不良反應，安全性好，適宜臨床推廣應用。

[關鍵詞] 司維拉姆;碳酸鈣D3;慢性腎衰竭;血液透析;高磷血癥

[中圖分類號] R692.5 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）12-0050-04

[Abstract] Objective To observe the effectiveness and safety of sevelamer and calcium carbonate D3 in regulating calcium and phosphorus levels in maintenance hemodialysis patients with chronic renal failure. Methods 70 MHD patients with chronic renal failure treated in our hospital's hemodialysis center from June 2018 to April 2019 were selected. They were divided into observation group and control group，with 35 patients in each group. The observation group was given phosphorus reduction by sevelamer carbonate. And the control group was given calcium carbonate D3 tablets to reduce phosphorus. During the observation period，the dosage of dephosphorization drugs in both groups was adjusted according to changes in blood phosphorus levels，and the observation course was 6 months. The levels of blood phosphorus，blood calcium，calcium-phosphorus product，and total immunoreactive parathyroid hormone（iPTH） before and after treatment were compared between the two groups. The total effective rate and the incidence of adverse drug reactions were compared between the two groups. Results The total effective rate in the observation group was significantly higher than that in the control group，and the difference was statistically significant（P<0.05）. The blood phosphorus，calcium-phosphorus product，and iPTH after treatment were lower in the two groups than those before treatment，and the differences were statistically significant（P<0.05）. After treatment，the blood phosphorus，calcium-phosphate product，and iPTH levels in the observation group were significantly lower than those in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）.The blood calcium after treatment in both groups was lower than those before treatment，but the difference was not statistically significant（P>0.05）. After treatment，the blood calcium in the observation group was lower than that in the control group，but the difference was not statistically significant（P>0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion Both calcium carbonate D3 and sevelamer can effectively regulate blood phosphorus levels，reduce hyperphosphatemia in patients with MHD，and improve calcium and phosphorus metabolism disorders. The efficacy of sevelamer is more obvious than that of calcium carbonate D3，and no serious adverse reactions occurred in both groups. They have good safety and are suitable for clinical application.

[Key words] Sevelamer; Calcium carbonate D3; Chronic renal failure; Hemodialysis; Hyperphosphatemia

高磷血癥是嚴重影響維持性血液透析患者生活質量的十分常見的并發癥，該癥狀能夠引發甲狀旁腺激素水平升高和腎性骨病，而且是血管與瓣膜鈣化的啟動因子，高血磷、高血鈣以及鈣磷乘積升高均與血管鈣化呈正相關。高磷血癥不僅是使MHD患者生活質量降低的獨立危險因素，而且是導致MHD患者病死的主要原因[1]。近年來，臨床給予維持性血液透析患者輔以口服司維拉姆降磷治療，可有效控制血磷水平，改善腎功能，延緩腎性骨病和骨代謝異常的進展。筆者為探討司維拉姆治療慢性腎衰竭MHD患者高磷血癥的有效性及安全性進行了本研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取本院2018年6月～2019年4月收治的行維持性血液透析的慢性腎衰竭患者70例，納入標準：在本院接受維持性血液透析治療，病情穩定，一般營養狀況良好;符合慢性腎衰竭的診斷標準[2];行MHD治療>6個月;每周透析3次，每次透析時間為4 h;入組透析前測定血磷值>1.78 mmol/L，符合高磷血癥的診斷標準[3]，測定血鈣<2.5 mmol/L且>2.0 mmol/L，血iPTH>300 pg/mL。排除標準：精神神經疾病者、哺乳期或妊娠期婦女、心肝肺等重要器官功能障礙者、血液或免疫等系統性疾病、腫瘤或感染性疾病活動期、臨床資料不全者、不足18歲或超過80歲;吞咽障礙或胃腸功能異常者。按照隨機法分成觀察組（司維拉姆片降磷）和對照組（碳酸鈣D3片降磷），每組35例。觀察組中，男23例，女12例，平均年齡（53.8±16.6）歲，原發病包括慢性腎炎19例，糖尿病3例，高血壓10例，其他3例。對照組中，男21例、女14例，平均年齡（48.3±19.4）歲，原發病包括慢性腎炎15例，糖尿病7例，高血壓8例，其他5例。兩組基線資料均衡，具有可比性，見表1。本研究經過我院倫理委員會批準，所有患者均簽署相關知情同意書。

1.2 方法

所有入組病例均接受限制攝入高磷食物及低鹽、低脂、優質蛋白飲食方面的健康教育，均在入院后完善相關檢查，并按個體化方案進行原發病的治療如降壓、降脂、控制血糖、糾正貧血、防治感染等。全部患者均接受規律血液透析，每周透析3次，4 h/次，應用費森尤斯血液透析機、空心纖維透析器及碳酸氫鹽透析液，血流量（180～250） mL/min，透析液流量500 mL/min，每次超濾量0～4 L，采用普通肝素鈉或低分子肝素鈉抗凝。根據不同的口服降磷藥物分為對照組和觀察組，對照組給予碳酸鈣D3片（江蘇惠氏制藥有限公司，國藥準字H10950029，規格：0.6 g/片），0.6 g/次，2次/d。觀察組給予碳酸司維拉姆片[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準字J20130160，規格：800 mg/片]，每月監測血鈣及血磷水平，根據鈣磷水平調整用藥劑量：血磷值≥2.42 mmol/L時，起始劑量為1.6 g，3次/d，每天最多服用7.2 g，每次最大量為2.4 g;血磷值（1.78～2.42） mmol/L時，服用0.8 g，3次/d;血磷濃度（1.13～1.78） mmol/L 時，維持劑量不變;血磷值≤1.13 mmol/L 時，則將藥量每次減少0.8 g或停用。兩組療程均為6個月。兩種藥物均隨餐服用，碳酸鈣D3餐中嚼服，碳酸司維拉姆餐中整片吞服。

1.3 觀察指標

1.3.1 檢測血鈣、血磷、甲狀旁腺素水平及計算鈣磷乘積 ?分別于首次治療前和治療6個月后透析結束時停止血泵，于管路動脈端采取血標本4 mL，采用全自動生化分析儀檢測血鈣、血磷值，采用全自動熒光免疫分析儀檢測甲狀旁腺素水平（iPTH），上述實驗室指標均由本院檢驗科統一檢測并購買同批次試劑盒，根據測得的血鈣值、血磷值計算鈣磷乘積。

1.3.2 根據治療后血磷水平評價兩組療效[3] ?（1）顯效：血磷水平<1.78 mmol/L;（2）有效：血磷水平與治療前比較下降25%，但仍高于1.78 mmol/L;（3）無效：未達到上述標準。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.3.3 不良反應情況 ?不良反應包括惡心嘔吐、便秘、腹脹、高鈣血癥、低鈣血癥等。

1.4 統計學處理

應用SPSS 21.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH水平比較

兩組治療前血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;兩組治療后血磷、鈣磷乘積、iPTH水平均明顯下降（P<0.05），且治療后觀察組血磷、鈣磷乘積、iPTH水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組治療后血鈣水平均下降，但差異無統計學意義（P>0.05）。治療后觀察組血鈣水平低于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組降磷治療總有效率為91.4%，明顯高于對照組的71.4%，差異有統計學意義（χ2=4.629，P<0.05），見表3。

2.3 兩組不良反應發生率比較

觀察組不良反應發生率為8.6%，明顯低于對照組的17.1%，差異無統計學意義（χ2=0.510，P>0.05），見表4。

3 討論

磷是人體內重要的微量元素，血磷濃度由腸道對磷的吸收及腎的排泄進行調節[4]。在慢性腎臟病的整個病程中磷代謝異常一直在發揮著重要作用，慢性腎臟病早期磷潴留激活多條代償路徑維持血磷穩定，但當慢性腎臟病進展至終末期，腎功能持續下降，腎排磷能力減弱， 腎小管對鈣的重吸收能力下降，代償路徑已無法維持血磷穩定，出現低鈣高磷血癥，進而導致繼發性甲狀旁腺機能亢進。有研究表明[5]，約有70%的維持性血液透析患者存在鈣磷代謝紊亂及甲狀旁腺機能亢進。血磷長期過高會促進骨骼中鈣、磷釋放，且部分患者高磷血癥及低鈣血癥加重會刺激甲狀旁腺激素大量分泌，繼發甲狀旁腺功能亢進，導致腎小管排磷能力進一步下降，以及由鈣磷乘積上升造成轉移性鈣化，不僅導致骨質疏松、骨折、骨軟化等腎性骨病的發生，而且促進患者心臟瓣膜及血管鈣化，使慢性腎臟病患者心、腦血管事件危險性增加，嚴重降低了患者的生存質量[6]。研究發現，MHD患者血磷每增加1 mg/dL，病死風險增加18%。而當血磷控制在（1.13～1.78）mmol/L時，病死風險降低38%，而在修正其他危險因素后，口服磷結合劑可降低30%的死亡風險[7]。因此探討更加高效、科學的高磷血癥治療方案，積極糾正MHD患者高磷血癥，有效控制礦物質和骨代謝異常，從而改善患者的生存質量，延緩病情進展，已成為腎病醫學領域尤為關注的課題[8]。

MHD患者高磷血癥主要緣于膳食中控磷不足和血液透析不充分有關。3KDIGO指南推薦3D原則控制高磷血癥，即限制磷的攝入量，強化血液透析以及使用磷結合劑[9]。限制磷的攝入量主要通過限制食物中的蛋白質，但是過度限制蛋白質的攝入會導致患者出現營養不良、負氮平衡等，甚至可能抵消降磷帶來的獲益，危及患者的生命安全[10]。充分的透析治療可有效清除患者體內多余的磷，每周的透析總時間是影響除磷效果最重要的因素，有研究表明，在不使用磷結合劑時，每位患者平均每周需要透析24～48 h才能控制血磷水平<1.45 mmol/L[11]。然而目前國內常規的透析方案是每周3次，每次4 ?h，每周共12 h的透析清除血磷力度有限，所以應輔以口服磷結合劑減少機體吸收磷的量，同時能確保患者得到充足的蛋白質供應。傳統的口服磷結合劑主要分金屬和非金屬兩大類，前者主要有氫氧化鋁、碳酸鈣D3等，后者主要為碳酸司維拉姆等。長時間服用含鋁的磷結合劑可導致鋁蓄積，引起骨骼肌產生中毒現象，損害中樞神經系統，引起癡呆等不良反應，現已基本不使用。此外，碳酸鈣D3等含鈣磷結合劑價格便宜且使用方便，是傳統的磷結合劑，但長時間服用含鈣的磷結合劑易導致高鈣血癥，鈣磷乘積值升高，加速心臟瓣膜、血管等組織的鈣化，導致心血管疾病的發病風險及死亡率增加。司維拉姆是非金屬的磷結合劑，是一種口服不被人體吸收的離子交換樹脂，內含大量胺基，具有良好的親水性，其在胃腸道中體積會膨脹至原本的6～8倍，打開其內部空間，通過氫鍵與磷酸根進行離子交換和結合，促使結合物隨糞便排出體外，達到調控血磷的治療目標[12]，其與磷酸鹽的結合高效而快速。劉綏軍等[13]研究結果證實，司維拉姆治療慢性腎衰竭的高磷血癥患者可有效降低其血磷水平，提高預后效果。

與上述分析一致，本研究以70例MHD合并高磷血癥的患者作為研究對象，觀察組使用非含鈣磷結合劑鹽酸司維拉姆治療高磷血癥，對照組使用碳酸鈣D3治療高磷血癥，發現觀察組降磷治療總有效率為91.4%，明顯高于對照組的71.4%，差異有統計學意義（χ2=4.629，P<0.05）。兩組治療后血磷、鈣磷乘積、iPTH水平均較治療前明顯下降（P<0.05），且治療后兩組間比較，觀察組下降幅度明顯優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組治療后血鈣呈下降趨勢，且治療后觀察組血鈣水平低于對照組，但差異均無統計學意義（P>0.05），提示碳酸鈣D3與司維拉姆均可有效調節MHD患者的血磷、鈣磷乘積、iPTH水平，治療高磷血癥，且不升高血鈣，副反應不多，且未發生嚴重不良反應，是一種理想的降磷藥物，臨床療效確切，安全性較高。本研究結論與牛丹等[14]研究相近。周宏久等[15]研究發現，口服司維拉姆的患者出現高血鈣的概率比使用含鈣磷結合劑的患者更低，但本研究中觀察組有3例患者出現不良反應，對照組有6例患者出現不良反應，不良反應發生率較低，主要表現為惡心、嘔吐、腹痛、便秘、低鈣血癥、高鈣血癥，但程度輕微，通過飲食調理、潤腸通便、適量補鈣等對癥處理即可改善，無出現因不能耐受不良反應而停藥者，組間比較差異無統計學意義，未觀察到兩組間高鈣血癥的統計學差異，可能需要繼續擴大樣本量及治療時間得出更科學的結論。

綜上所述，對MHD患者采用碳酸司維拉姆或碳酸鈣D3治療均能夠顯著降低MHD患者血磷水平及鈣磷乘積，改善鈣磷代謝紊亂及甲狀旁腺機能亢進，延緩病情進展，且司維拉姆療效較碳酸鈣D3更明顯，兩藥均未發生嚴重不良反應，安全性好，適宜臨床推廣應用。但本研究納入病例數較少，歷時較短，司維拉姆在改善MHD患者心臟瓣膜及血管鈣化、降低心腦血管事件等方面的優勢，以及是否存在長期用藥蓄積引起不良預后等尚需更長時間的研究才能明確。

[參考文獻]

[1] 殷培，李冀軍，宋巖，等. 尿毒癥老年血液透析患者死亡相關因素分析[J]. 貴州醫科大學學報，2017，42（4）：482-485.

[2] 陳灝珠. 實用內科學[M]. 第13版. 北京：人民衛生出版社，2010：2187-2202.

[3] 楊潔.觀察碳酸司維拉姆治療終末期腎臟病高磷血癥臨床效果[J].養生保健指南，2017，5（15）：44.

[4] 陳灝珠，鐘南山，陸再英. 內科學[M]. 第9版.北京：人民衛生出版社，2018：520.

[5] 陳秀鋒，路建饒，王新華，等. 鹽酸司維拉姆與血液透析濾過聯合治療腎性骨病的臨床療效觀察[J]. 中國臨床研究，2015，23（8）：1036-1037.

[6] 劉文花，胡文博，王曉瑞. 低鈣透析液聯合活性維生素D及鹽酸司維拉姆治療血液透析患者繼發性甲狀旁腺功能亢進的臨床觀察[J]. 中國血液凈化，2014，13（7）：493-496.

[7] 于革新. 不同血液凈化方式對尿毒癥患者血磷的清除作用及其影響因素[J]. 航空航天醫學雜志，2016，27（6）：684-686.

[8] 唐新仿，尹忠誠，王曉玉，等. 不同血液凈化方式對 ESRD患者血清FGF-23清除效果觀察[J]. 中國中西醫結合腎病雜志，2016，17（9）：802-804.

[9] Barreto FC，Barreto DV，Moysés RMA，et al. K/DOQI-recommended intact PTH levels do not prevent low turnover bone disease in hemodialysis patients[J].Kid Int，2008，73（6）：771-777.

[10] 賈鳳玉，劉志紅. 慢性腎臟病患者應用磷結合劑的新認識[J]. 腎臟病與透析腎移植雜志，2014，23（2）：171-175.

[11] John T Daugirdas，Peter G Blake，吳兆濤，李寒（譯）. 透析手冊[M]. 第5版.北京：人民衛生出版社，2017：684-685.

[12] 趙諱，王敬東，趙東明，等.碳酸司維拉姆治療終末期腎臟病患者高磷血癥療效的隨機對照研究[J]. 中國循證醫學雜志，2014，14（11）：1293-1298.

[13] 劉綏軍，邱慧鳴. 鹽酸司維拉姆對糖尿病腎病患者血管鈣化的療效及機制[J]. 醫學臨床研究，2016，33（8）：1579-1581.

[14] 牛丹，呂佳，王曉培，等. 司維拉姆治療維持性透析患者高磷血癥有效性和安全性觀察[J]. 陜西醫學雜志，2017， 46（10）：1455-1457.

[15] 周宏久，馮永民，賈曉燕，等. 鹽酸司維拉姆對慢性腎衰竭維持性血液透析患者高磷血癥的影響[J]. 中國血液凈化，2015，14（10）：608-611.

（收稿日期：2020-01-17）