致死量秋水仙堿中毒及救治1例

陸麗麗 孔德華 王見(jiàn)斌 張澤華

[摘要]秋水仙堿在臨床上主要用于治療痛風(fēng)，但其治療劑量與中毒劑量差別小。秋水仙堿口服吸收快，中毒后會(huì)抑制細(xì)胞的有絲分裂從而導(dǎo)致多臟器功能損傷，甚至死亡。目前秋水仙堿尚無(wú)特效解毒藥，主要是洗胃及對(duì)癥支持治療。本例患者服用超致死劑量秋水仙堿后出現(xiàn)多臟器衰竭，采用連續(xù)性腎臟替代治療、抗感染、無(wú)創(chuàng)通氣、細(xì)胞集落刺激因子應(yīng)用、血液制品輸注、營(yíng)養(yǎng)支持等綜合等支持治療后成功出院。

[關(guān)鍵詞]秋水仙堿中毒;多臟器功能衰竭;連續(xù)性腎臟替代治療;無(wú)創(chuàng)通氣

[中圖分類號(hào)] R459.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）5（b）-0195-03

A case report of lethal dose Colchicine poisoning and treatment

LU Li-li? ?KONG De-hua? ?WANG Jian-bin? ?ZHANG Ze-hua▲

Department of Intensive Care Unit， Anhui No.2 Provincial People′s Hospital， Hefei? ?230000， China

[Abstract] Colchicine is mainly used clinically for the treatment of gout， but its therapeutic dose is not much different from that of poisoning. Colchicine is rapidly absorbed after oral administration， and after poisoning， it will inhibit the mitosis of the cells， resulting in damage to multiple organ functions and even death. Colchicine has no effective antidote， early gastric lavage and symptomatic support treatment is necessary. This patient suffered from multiple organ failure after taking over-lethal dose of Colchicine. After continuous support therapy such as continuous renal replacement therapy， anti-infection， non-invasive ventilation， application of cell colony stimulating factor， blood product infusion， nutritional support， the patient successfully discharged.

[Key words] Colchicine poisoning; Multiple organ failure; Continuous renal replacement therapy; Nov-invasive ventilation

中毒是緊急醫(yī)療情況，也是主要公共衛(wèi)生問(wèn)題[1-2]。在臨床上，秋水仙堿服用過(guò)量的病例相對(duì)少見(jiàn)，但卻是死亡率較高的一種藥物中毒。雖然秋水仙堿的致死量被認(rèn)為是0.8 mg/kg，攝入低于致死劑量的秋水仙堿，但因服用藥物后導(dǎo)致嚴(yán)重疾病而死亡的病例也有相關(guān)報(bào)道[3-4]，表明秋水仙堿的安全劑量有個(gè)體差異，且需要考慮秋水仙堿與其他藥物的相互作用。秋水仙堿中毒會(huì)導(dǎo)致多臟器衰竭，但現(xiàn)有的文獻(xiàn)中尚未進(jìn)行全面的概述。本病例中，患者服用致死劑量的秋水仙堿，出現(xiàn)了典型的胃腸道反應(yīng)、多臟器功能衰竭及最后的恢復(fù)3個(gè)階段，現(xiàn)報(bào)道如下。

1病例資料

患者，男性，26歲，體重85 kg，“自服秋水仙堿138片8 h”于2019年1月3日入住我院急診內(nèi)科。患者約入院前8 h在無(wú)明顯誘因下自服秋水仙堿138片（0.5 mg/片）后，伴腹痛及嘔吐，未服用其他藥物，被家人緊急送至我院急診科，由于服藥時(shí)間較長(zhǎng)，超過(guò)洗胃最佳時(shí)間，未予洗胃。患者既往有痛風(fēng)史。入院查體：體溫（temperature，T）36.1℃，心率（heart rate，HR）84次/min，呼吸頻率（respiration rate，RR）20次/min，血壓（blood pressure，BP）125/91 mmHg，神志清楚，心肺聽(tīng)診無(wú)異常，腹部檢查無(wú)異常，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)異常。初步診斷：急性秋水仙堿中毒。

入院當(dāng)天血常規(guī)、凝血功能未見(jiàn)明顯異常，僅丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高;入院第2天，患者出現(xiàn)少尿，同時(shí)伴血肌酐（creatinine，CREA）進(jìn)行性升高、肝酶持續(xù)升高及凝血功能持續(xù)惡化（表1）;同時(shí)心臟超聲示：射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）26%;左室壁心肌運(yùn)動(dòng)普遍減低;二尖瓣反流（輕度）;三尖瓣反流（輕度）。予以保肝、抑酸護(hù)胃、補(bǔ)液、促排等對(duì)癥處理，患者癥狀未見(jiàn)明顯改善;患者尿少，BP低，考慮多臟器衰竭，轉(zhuǎn)入我科治療。

入我科后留置深靜脈通道、加強(qiáng)補(bǔ)液、血管活性藥物維持血壓[去甲腎上腺素0.5 μg/（kg·min）維持泵入]、連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）、抑酸護(hù)胃、強(qiáng)心、保肝、抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持、糾正內(nèi)環(huán)境紊亂、糾正凝血功能等綜合治療，后患者BP、尿量好轉(zhuǎn)，心肌收縮力逐步恢復(fù)正常，逐漸停用血管活性藥物及CRRT。患者于入院第4天出現(xiàn)骨髓抑制（主要表現(xiàn)為粒細(xì)胞缺乏及血小板減少），予升白細(xì)胞、促進(jìn)血小板生成、輸注血小板等對(duì)癥處理，后患者骨髓抑制逐漸減輕，于入院第10天血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常（表2）。患者于入院第5天出現(xiàn)呼吸困難，面罩吸氧不能緩解，同時(shí)伴氧分壓（oxygen pressure，PO2）下降（表2），床邊胸片提示兩肺滲出性病變（圖1A），予無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，后癥狀逐漸改善，胸片及PO2較前改善（圖1B～C、表2）。患者于入院第5天出現(xiàn)上消化道出血，給予抑酸、止血治療，于入院第10天恢復(fù)正常，但仍反復(fù)腹痛，予解痙、護(hù)胃治療后無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，于入院第13天行胃鏡檢查后提示急性糜爛性胃炎，繼續(xù)護(hù)胃治療。在入院后第7天開(kāi)始，出現(xiàn)明顯的脫發(fā)。患者病情相對(duì)平穩(wěn)，于入院第14天轉(zhuǎn)急診內(nèi)科繼續(xù)治療。

2討論

秋水仙堿是最初萃取于百合科植物秋水仙的種子和球莖的一種植物堿，目前臨床上主要用于治療痛風(fēng)、白塞病、家族性地中海熱等疾病，秋水仙堿的副作用主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、嘔吐、食欲缺乏等[5]。攝入超過(guò)0.5 mg/kg的劑量會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性，死亡率為10%，超過(guò)0.8 mg/kg的劑量會(huì)導(dǎo)致死亡率上升到100%[6]。秋水仙堿主要與細(xì)胞微管蛋白結(jié)合，在中毒時(shí)，秋水仙堿終止有絲分裂[7]。因此，最受影響的器官是那些細(xì)胞分解代謝很快的器官，如胃腸道、骨髓、和毛囊等[8]。

典型的秋水仙堿中毒，主要包括以下3個(gè)階段：早期（中毒后的24 h內(nèi)）主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的胃腸道癥狀，如嘔吐、腹痛、腹瀉等;后出現(xiàn)臟器功能損傷，如肝損傷、腎損傷、呼吸窘迫、骨髓抑制等;最后為恢復(fù)階段可伴有脫發(fā)表現(xiàn)。

秋水仙堿是一種親脂性化合物，口服吸收快，一般口服后30 min～3 h可達(dá)峰濃度，因此盡早采取催吐、洗胃、導(dǎo)瀉等清除毒物的措施十分必要。有體外實(shí)驗(yàn)表明活性炭對(duì)秋水仙堿有很強(qiáng)的清除功能[9]，因此早期用活性炭洗胃也許會(huì)成為秋水仙堿中毒患者的有效治療手段[10]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在臨床上相關(guān)秋水仙堿毒性的豬模型中，在早期使用大劑量藥物秋水仙堿特異性抗原結(jié)合片段可能非常有效[11-12]。

本例患者中毒至入院時(shí)間較長(zhǎng)，該患者出現(xiàn)多臟器衰竭可能與早期胃腸道的大量吸收有關(guān)。有文獻(xiàn)[13]提示秋水仙堿與蛋白的結(jié)合率僅為10%～34%，因此血液凈化對(duì)秋水仙堿中毒的治療效果欠佳，但由于該患者出現(xiàn)急性腎損傷，因此予CRRT治療以清除炎性介質(zhì)、糾正內(nèi)環(huán)境。本例患者服用致死劑量（0.81 mg/kg）的秋水仙堿，未經(jīng)任何治療8 h后入院，后患者出現(xiàn)肝、腎、心、肺、胃腸、骨髓、肌肉等多個(gè)臟器受累，該患者的成功救治與早期發(fā)現(xiàn)臟器功能損傷，并及時(shí)積極的對(duì)癥處理有關(guān)。

目前秋水仙堿中毒尚無(wú)特效解毒劑，秋水仙堿中毒的主要治療方法是支持治療[14-15]，中毒后60 min內(nèi)洗胃，活性炭有助于預(yù)防秋水仙堿的肝腸再循環(huán);早期液體復(fù)蘇和早期識(shí)別及處理多臟器損傷;血液凈化對(duì)藥物清除效果差，但必要時(shí)可行血漿置換、腎臟替代治療;注意并發(fā)癥的預(yù)防，同時(shí)根據(jù)患者病情予機(jī)械通氣、細(xì)胞集落刺激因子應(yīng)用、血液制品輸注、營(yíng)養(yǎng)支持等綜合處理。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Alinejad S，Zamani N，Abdollahi M，et al.A narrative review of acute adult poisoning in Iran[J].Iran J Med Sci，2017，42（4）：327-346.

[2]Lee S，Kim D，Kim T，et al.Anion gap and base deficit are predictors of mortality in acute pesticide poisoning[J].Hum Exp Toxicol 2018，38（2）：1-8.

[3]Hirayama I，Hiruma T，Ueda Y，et al.A critically ill patient after a colchicine overdose below the lethal dose：a case report[J].J Med Case Rep，2018，12（1）：1-4.

[4]Stapczynski JS，Rothstein RJ，Gaye WA，et al.Colchicine overdose：Report of two cases and review of the literature[J].Ann Emerg Med，1981，10（7）：364-369.

[5]牛文凱，邱澤武.秋水仙堿中毒的診斷與處理[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2006，8（5）：368-369.

[6]Bismuth C，Baud F，Dally S.Standardized prognosis evaluation in acute toxicology its benefit in colchicine，paraquat and digitalis poisonings[J].J Toxicol Clin Exp，1986，6（1）：33-38.

[7]Acute Respiratory Distress Syndrome Network，Brower RG，Matthay MA，et al.Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome[J].N Engl J Med，2000，342（18）：1301-1308.

[8]Finkelstein Y，Aks SE，Hutson JR，et al.Colchicine poisoning：the dark side of an ancient drug[J].Clin Toxicol （Phila），2010，48（5）：407-414.

[9]Zawahir S，Gawarammana I，Dargan PI，et al.Activated charcoal significantly reduces the amount of colchicine released from Gloriosa superba in simulated gastric and intestinal media[J].Clin Toxicol （Phila），2017，55（8）：914-918.

[10]Murray SS，Kramlinger KG，Mcmichan JC，et al.Acute toxicity after excessive ingestion of colchicine[J].Mayo Clin Proc，1983，58（8）：528-532.

[11]Eddleston M，F(xiàn)abresse N，Thompson A，et al.Anti-colchicine Fab fragments prevent lethal colchicine toxicity in a porcine model：a pharmacokinetic and clinical study[J].Clin Toxicol，2018，56（8）：773-781.

[12]Fabresse N，Allard J，Sardaby M，et al.LC-MS/MS quantification of free and fab-bound colchicine in plasma，urine and organs following colchicine administration and colchicine-specific fab fragments treatment in Gottingen minipigs[J].J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life，2017，1060：400-406.

[13]Polat E，Tuygun N，Akca H，et al.Evaluation of the Colchicine poisoning cases in a pediatric intensive care unit：Five year Study[J].J Emerg Med，2017，52（4）：499-503.

[14]Boisrame-Helms J，Rahmani H，Stiel L，et al.Extracorporeal life support in the treatment of colchicine poisoning[J].Clin Toxicol （Phila），2015，53（8）：827-829.

[15]Demirkol D，Karacabey BN，Aygun F.Plasma exchange treatment in a case of colchicine intoxication[J].Ther Apher Dial，2015，19（1）：95-97.

（收稿日期：2019-10-23? 本文編輯：任秀蘭）