苯磺酸氨氯地平片的制備

劉秀敏

【摘 要】?jī)?yōu)化苯磺酸氨氯地平片的處方及制備工藝。方法：通過(guò)單因素考察了填充劑的選擇、崩解劑的用量、潤(rùn)滑劑的用量、助流劑的用量及包衣工藝進(jìn)行考察，確定了最終處方，并測(cè)定了原研制劑和自制制劑在四種溶出介質(zhì)中的溶出曲線。最終確定了處方為：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纖維素75mg，乳糖75mg， L-HPC 5mg，硬脂酸鎂1mg，微粉硅膠1mg。采用粉末直接壓片的工藝，最后將素片包胃溶型薄膜包衣材料制備而成。結(jié)論：該制劑工藝穩(wěn)定，制得苯磺酸氨氯地平片與原研制劑溶出行為相似，有望于大生產(chǎn)。

【關(guān)鍵詞】苯磺酸氨氯地平;高血壓;溶出度

近年來(lái)，由于生活質(zhì)量提高，我國(guó)高血壓的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)[1]。高血壓是一種動(dòng)脈血壓升高，并且伴有心臟、血管、腦、腎等器官功能性或器質(zhì)性改變的全身性疾病。根據(jù)發(fā)病原因的不同，可將高血壓分為原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓。原發(fā)性高血壓以血壓升高為主要臨床表現(xiàn)，約占高血壓患者的95%以上。早期患者可沒(méi)有癥狀，少數(shù)有頭痛、頭暈眼花、心悸、肢體麻木等癥狀。繼發(fā)性高血壓是在某些疾病中并發(fā)產(chǎn)生的血壓升高，僅是這些疾病的癥狀之一，故又稱(chēng)癥狀性高血壓。高血壓的發(fā)病機(jī)制是由于交感腎上腺能系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)功能亢進(jìn)，導(dǎo)致體內(nèi)小動(dòng)脈強(qiáng)烈收縮，并且出現(xiàn)水鈉潴留，從而引起高血壓病 。

臨床上常用的一線降壓藥有鈣通道阻滯劑，β受體阻斷劑，利尿劑，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與血管緊張素II 受體拮抗劑。在常用的降壓藥中，鈣通道阻滯劑具有療效確切，服用方便，不良反應(yīng)少的特點(diǎn)，由于這些特點(diǎn)使其在目前的市場(chǎng)份額中居首位[2]。苯磺酸氨氯地平屬于第三代鈣通道阻滯劑[3]，是《國(guó)家基本藥物目錄》（2012 年版 ）（ 以下簡(jiǎn)稱(chēng)《目錄》） 收錄品種，近年來(lái)一直是全球醫(yī)藥市場(chǎng)上銷(xiāo)售額最大的抗高血壓類(lèi)藥物之一。作用機(jī)理是阻滯心肌和血管平滑肌細(xì)胞上的鈣離子通道而起到降壓的作用。

苯磺酸氨氯地平片的原研公司是美國(guó)輝瑞公司，1992年由FDA 批準(zhǔn)上市，商品名為“絡(luò)活喜”，1993 年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，由大連輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)。為提高自制苯磺酸氨氯地平片的質(zhì)量，作者參照“仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案[7]”和“普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則，開(kāi)展了苯磺酸氨氯地平片的處方優(yōu)化，將原濕法制粒壓片法改為粉末直接壓片法。簡(jiǎn)化了制備流程，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，現(xiàn)報(bào)告如下。筆者通過(guò)對(duì)苯磺酸氨氯地平片的研究，制備出了與原研制劑溶出特性一致的制劑。

1儀器與試藥

1.1 儀器

紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)（戴安公司）;電子分析天平（BSA124S型，賽多利斯科學(xué)儀器（ 北京） 有限公司） ;智能溶出試驗(yàn)儀（ ZRS-8G型，天津天大天發(fā)科技有限公司） ;脆碎度測(cè)定儀（ CJY-300D型，上海黃海藥檢儀器有限公司） ;片劑硬度測(cè)定儀（ YPD-200 型，上海滬粵明科學(xué)儀器有限公司） ;熱風(fēng)循環(huán)烘箱（ CT-CIA 型，常州卓升干燥設(shè)備有限公司） ;旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（ ZPW17 型，上海天駒制藥機(jī)械有限公司）;PHS-3C 型精密pH 計(jì)（ 上海精密科學(xué)儀器有限公司） 。

1.2試藥

纈沙坦對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)： 100651-201602，含量：98.9% ） ;苯磺酸氨氯地平對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：100147-201602，含量：99.4% ）;苯磺酸氨氯地平（ 常州亞邦制藥有限公司，批號(hào)：20181001）;微晶纖維素（ PH102 型，美國(guó)JRS公司） ;乳糖（ 德國(guó)美劑樂(lè)公司） ;L-HPC （ 巴斯夫中國(guó)有限公司）;微粉硅膠（ 湖州展望藥業(yè)有限公司） ;胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑（歐巴代，上海卡樂(lè)康包衣技術(shù)有限公司）;硬脂酸鎂來(lái)自安徽山河藥用輔料有限公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶出度測(cè)定方法

照溶出度測(cè)定法《中國(guó)藥典》2015年版二部附錄 XC 第二法 ，以0.01mol/L鹽酸溶液500ml 為溶劑，轉(zhuǎn)速為 75 r/min，依法操作，經(jīng) 5、10、15 、20、30 min 時(shí)取溶液 10 ml，用0.45微米的微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液;另取苯磺酸氨氯地平對(duì)照品 15 mg，精密稱(chēng)定，置 100 ml 量瓶中，加甲醇適量溶解后，加鹽酸溶液（ 0 . 9→1000）稀釋至刻度，然后搖勻，作為對(duì)照品溶液。取上述供試品與對(duì)照品溶液，照分光光度法（ 《中國(guó)藥典》2015年版二部附錄ⅣA）在 237 nm 波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度。計(jì)算出每片的溶出量。

2.2制備工藝

苯磺酸氨氯地平片每片含苯磺酸氨氯地平6. 93 mg（以氨氯地平計(jì)為 5 mg）。本實(shí)驗(yàn)在滿(mǎn)足制劑的質(zhì)量要求的前提下，并從患者便于服用及產(chǎn)品成本等多方面考慮，本制劑處方篩選遵循輔料的用量宜盡量少的原則。通過(guò)查閱文獻(xiàn)資料，并做了大量的預(yù)試驗(yàn)，同時(shí)參照已上市輝瑞制藥有限公司所生產(chǎn)的該產(chǎn)品，初步確定片重約為 170 mg，擬選擇片劑常用的輔料乳糖、微晶纖維素和淀粉做為備選稀釋劑，L-HPC作為崩解劑，硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，采用粉末直接壓片工藝對(duì)處方中各輔料的用量通過(guò)試驗(yàn)進(jìn)行篩選。

2.2.1 填充劑的選擇

分別選用輔料淀粉、微晶纖維素、乳糖為填充劑，通過(guò)粉末直接壓片考察填充劑的種類(lèi)對(duì)片劑性質(zhì)的影響。處方1：苯磺酸氨氯地平6.93mg，淀粉150mg，L-HPC 3mg，硬脂酸鎂0.5mg;處方2：苯磺酸氨氯地平6.93mg，淀粉75mg，微晶纖維素75mg，L-HPC 3mg，硬脂酸鎂0.5mg;處方3：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纖維素75mg，乳糖75mg， L-HPC 3mg，硬脂酸鎂0.5mg。由結(jié)果可知，處方1粉末的可壓性較差，片面外觀粗糙，處方2粉末的可壓性得到改善，但是流動(dòng)性較差，處方3粉末的流動(dòng)性和可壓性均有改善，因此選擇乳糖和微晶纖維素作為片劑的填充劑。

2.3.2崩解劑用量的選擇

分別選用不同用量的低取代羥丙基纖維素（L-HPC）為崩解劑，考察崩解劑用量對(duì)藥物溶出的影響。處方4：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纖維素75mg，乳糖75mg， L-HPC 5mg，硬脂酸鎂1mg;處方5：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纖維素75mg，乳糖75mg，L-HPC 7mg，硬脂酸鎂1mg。由結(jié)果可知，處方3的溶出度較原研制劑的慢，出4和處方5的溶出度都與原研制劑一致，因此確定L-HPC的用量為5mg/片，但是處方4和處方5均出現(xiàn)粘沖現(xiàn)象。

2.3.3潤(rùn)滑劑用量的選擇

分別選用不同用量的硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，考察潤(rùn)滑劑用量對(duì)藥物溶出的影響。處方6：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纖維素75mg，乳糖75mg， L-HPC 5mg，硬脂酸鎂1mg;處方7：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纖維素75mg，乳糖75mg，L-HPC 7mg，硬脂酸鎂1.5mg。由結(jié)果可知，處方6和處方7均未出現(xiàn)粘沖現(xiàn)象，但是處方7的的溶出度較原研制劑的慢，處方6的溶出度與原研制劑一致，因此確定硬脂酸鎂的用量為1mg/片。

2.3.4助流劑用量的選擇

由于處方6中片劑的片重差異較大，因此在考慮在處方中加入微粉硅膠。分別選用不同用量的微粉硅膠為助流劑，考察助流劑用量對(duì)藥物溶出的影響。處方8：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纖維素75mg，乳糖75mg， L-HPC 5mg，硬脂酸鎂1mg，微粉硅膠0.5mg;處方9：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纖維素75mg，乳糖75mg，L-HPC 7mg，硬脂酸鎂1mg，微粉硅膠1mg。由結(jié)果可知，處方9的流動(dòng)性更好，因此確定微粉硅膠的用量為1mg/片。

2.3.5片劑包衣材料的選擇

包衣材料選用濃度為8%（g/g）的胃溶型薄膜包衣材料（歐巴代），片重增重約2%。通過(guò)考察素片和苯磺酸氨氯地平包衣片的溶出曲線，確定包衣材料對(duì)片劑的溶出是否有影響。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，包衣材料對(duì)片劑的溶出度沒(méi)有顯著影響，15min兩者溶出度均可達(dá)90%以上。

2.5自制制劑與參比制劑相似因子的比較

根據(jù)2.1項(xiàng)下溶出度測(cè)定方法，分別測(cè)定參比制劑和自制制劑中苯磺酸氨氯地平在不同pH介質(zhì)中的溶出曲線。通過(guò)自制制劑和參比制劑在四種不同溶出介質(zhì)中溶出曲線比較，苯磺酸氨氯地平自制制劑和參比制劑15min溶出均大于85%，故不用進(jìn)行相似因子的比較。認(rèn)為自制制品和上市樣品的溶出行為相似。

3 結(jié)論

我們參照苯磺酸氨氯地平原研制劑，分別考察了不同處方，最終確定了片芯中填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑的種類(lèi)和用量，以及包衣材料，并通過(guò)測(cè)定自制制劑與原研制劑在四種溶出介質(zhì)中的溶出曲線，確定了最佳處方為苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纖維素75mg，乳糖75mg， L-HPC 5mg，硬脂酸鎂1mg，微粉硅膠1mg，采用粉末直接壓片的工藝，最后將素片包胃溶型薄膜包衣材料制備而成。通過(guò)本方法制備的苯磺酸氨氯地平溶出曲線與參比制劑的溶出曲線一致，而且片劑的穩(wěn)定性較好，有望于大生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

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