降鈣素原在幕下開顱術后顱內感染診斷中的價值

王洪新 魏曉霞 郭愛葉

河南省人民醫院，河南 鄭州 450003

顱內感染是神經外科手術后嚴重的并發癥，可引起較高的致殘率和致死率[1]。幕下開顱手術又是顱內感染的危險因素之一[2]，同時幕下手術因硬膜縫合不嚴密，骨瓣不能復位而常出現皮下積液、腦膜膨出，繼之出現體溫升高，又對顱內感染的診斷產生干擾。所以，尋找快速準確的顱內感染診斷方法，對于幕下開顱手術尤為重要。顱內感染診斷的金標準是腦脊液細菌培養，但所需時間長，陽性率低，有報道細菌性腦膜炎僅有50%～70%的陽性率[3]，不能滿足臨床需要。在體溫升高后，腦脊液培養結果出來之前的這個時間窗，如何快速診斷顱內感染，對臨床治療有重要的指導意義。

降鈣素原由116個氨基酸組成，它是細菌感染的指標，生理狀態下由甲狀腺C細胞合成；膿毒癥時，在內毒素或細胞因子，如白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α存在的情況下，可由白細胞和其他器官(如肺、肝、腎臟等)中的實質細胞產生[4]。雖然其在評估各種感染性疾病的嚴重程度及預后中應用越來越廣泛[5]，但在腦脊液中的研究較少，最佳臨界值(cut-off值)也沒有統一的標準，所以腦脊液PCT尚未大規模進入臨床應用。本研究收集幕下開顱術后患者，分析腦脊液和血漿中PCT濃度，結合血常規和腦脊液常規及生化檢查，了解其對顱內感染的診斷價值。

1 資料與方法

1．1研究對象收集河南省人民醫院神經外科2019-02—10幕下開顱手術后疑似顱內感染的58例患者，男33例，女25例，年齡2～72(32.5±8.7)歲。顱內感染的診斷采用美國感染性疾病協會的標準[6]：(1)臨床表現：意識障礙，顱內壓增高三聯征，腦膜刺激征，體溫升高；(2)影像學改變；(3)血液檢查(白細胞計數>10×109個/L)；(4)腦脊液檢查：外觀渾濁，腦脊液細胞數>200×106個/L，如混有血液，白細胞按校正公式計算：白細胞(腦脊液)校正數=白細胞(腦脊液)測量值—[白細胞(血液)×紅細胞(腦脊液)/紅細胞(血液)]，腦脊液含糖量<2.6 mmol/L，蛋白>0.45 g/L；(5)腦脊液培養陽性。符合(1)～(5)為病原學診斷，符合(1)～(4)為臨床診斷。以此標準將患者分為感染組和未感染組。

1．2標本收集留取患者血液標本，在排除顱內壓增高可能導致腦疝的危險后，通過腰穿、腰池外引流、腦室外引流收集腦脊液。

1．3研究方法血液標本行血常規和PCT檢查，腦脊液標本行常規、生化和PCT檢查。

2 結果

2．1感染組腦脊液培養結果感染組30例，非感染組28例，感染組培養陽性12例，其中凝固酶陰性葡萄球菌4例，金黃色葡萄球菌3例，不動菌屬3例，腸球菌屬1例，銅綠假單胞菌1例。

2．22組血液白細胞、PCT及腦脊液白細胞、蛋白、含糖量、PCT比較2組血液白細胞比較差異無統計學意義(P>0.05)，其余差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2．3各指標診斷顱內感染的特異度和敏感度腦脊液PCT在cut-off值為0.4 ng/mL，敏感度86.4%，特異度95.8%；血液PCT在cut-off值為0.25 ng/mL，敏感度63.8%，特異度79.5%。相對其他指標，腦脊液PCT對顱內感染的診斷效能最高。見表2。

表1 2組各指標比較

注：BWBC：血液白細胞；CWBC：腦脊液白細胞；BPCT：血清降鈣素原；CPCT：腦脊液降鈣素原；CG：腦脊液含糖量；CP：腦脊液蛋白

表2 各指標對顱內感染的診斷價值

3 討論

鑒于顱內感染的嚴重后果，正確診斷、及時應用抗菌藥物是治療的關鍵環節。但如果在顱內感染不明確，不加選擇地濫用抗菌藥物，又會造成耐藥菌的產生。腦脊液的常規和生化檢查對診斷缺乏特異性。降鈣素原已被證明是細菌感染的理想生物標記，可在感染后數小時快速升高，對感染的早期診斷有幫助，同時可作為應用抗生素的指標[7]。降鈣素原是呼吸道感染、急性胰腺炎、心內膜炎等各種感染的特異性和敏感性指標[8]。PCT還與感染的持續時間和嚴重程度相關，對預測危重感染患者的死亡風險也具有價值[9]。幕下手術較幕上手術有更高的感染率，一旦感染不能及時控制，可波及腦干；還可引起急性腦積水，導致嚴重后果。因此，及時診斷顱內感染，是減少幕下手術后并發癥的重要環節。

本研究中顱內感染組共培養細菌12株，菌株依次是凝固酶陰性葡萄球菌、不動菌屬、金黃色葡萄球菌、腸球菌屬、銅綠假單胞菌。雖然腦脊液培養是診斷顱內感染的金標準，但常需要3 d左右的時間，本組陽性率較低，只有40%。一方面，顱內感染組包括無菌性腦膜炎，所以陽性率偏低；另一方面，說明面對顱內感染，除細菌培養外，需要更多的生物標記進行補充。

關于PCT在顱內感染中的作用，KONSTANTINIDIS等[10]通過測定腦脊液的PCT發現，相對于病毒性腦膜炎和非感染性疾病患者，細菌性腦膜炎患者明顯升高(P<0.001)，同時發現細菌性腦膜炎患者中成人較兒童有更高的PCT值(P=0.0315)，認為腦脊液的PCT對診斷細菌性腦膜炎有重要價值。關于手術后腦脊液中PCT的變化，ALONS等[11]設計了同樣的3組患者，他們也得出同KONSTANTINIDIS等[10]一樣的結論，同時發現PCT對手術后腦膜炎的診斷更具有價值。本研究中，幕下感染組PCT值與非感染組比較有顯著性差異(P<0.001)。在幕下手術中，以PCT為感染指標，可迅速對顱內感染作出反應，如指標上升及時應用抗菌藥物控制感染；如指標不高，排除感染，可不應用抗菌藥物避免耐藥菌的產生。KONSTANTINIDIS等[10]也認為以PCT為基礎可減少抗菌藥物的應用。另外，本研究還發現因嚴重顱內感染放棄治療的2例患者，腦脊液PCT分別高達0.9 ng/mL和1.1 ng/mL，提示腦脊液PCT可能還與感染程度及病情預后有關。

血清PCT、腦脊液PCT對診斷細菌性腦膜炎孰優孰劣一直有爭議。SANTOTORIBIO等[12]研究認為血清PCT較腦脊液PCT有更高的準確性。而SHOKROLLAHI等[13]發現，在健康人的血清和腦脊液中PCT是非常低的，在病毒性感染中增高不明顯，而在細菌性感染時兩者都升高明顯，隨著治療的好轉，逐漸下降。但兩者相比，腦脊液PCT有更高的敏感性。CHOI等[14]研究發現，血清PCT只有80%的特異度，50%的敏感度，對術后腦膜炎的診斷有局限性，只有聯合C反應蛋白和白細胞計數才能提高診斷的準確性。本研究中，顱內感染組血PCT和腦脊液PCT均較非感染組升高，但腦脊液PCT大于血清PCT。關于腦脊液PCT升高的原因，有假說認為顱內炎癥導致血腦屏障破壞，血漿中的PCT滲入腦脊液，或腰穿時的損傷致血液進入蛛網膜下腔。但ALONS等[11]將細菌性腦膜炎患者按腦脊液紅細胞計數分為高低組，發現2組PCT無差別，因此上述假說不成立。同時又將細菌性腦膜炎分為術后腦膜炎和社區獲得性腦膜炎，前者的腦脊液PCT/血漿PCT值大于后者，因此推測腦脊液PCT升高是由于神經外科術后細菌的直接侵入所致。而血漿PCT低，可能與顱內感染重，但全身感染癥狀較輕有關。另外，最近的一項研究表明，PCT是由三叉神經膠質細胞對炎癥反應產生的，這使得中樞神經系統的局部產生更有可能[15]。除腦脊液PCT和血PCT在診斷價值上的不同外，對抗菌藥物的指導作用也有所不同。LI等[16]發現顱內感染患者在應用抗生素后血漿PCT可能正常，腦脊液培養陰性，此時僅有腦脊液PCT對抗生素的指導也有作用。

常規的血液和腦脊液實驗室檢查對顱內感染有一定幫助。本組血常規中，雖然感染組白細胞較非感染組平均值高，但2組無明顯差異(P>0.05)。顱內感染出現腦脊液細胞數增高，蛋白高，含糖量降低，但有12%的腦膜炎患者與此不符合[17]。2組間腦脊液白細胞、含糖量、蛋白有顯著差異(P<0.05)，但對顱內感染的敏感度、特異度與腦脊液PCT相比，僅腦脊液白細胞具有較高的敏感性，但特異性較低。SANAEI等[18]發現以腦脊液白細胞321×106個/L為cut-off值，細菌性腦膜炎的敏感性和特異性分別為80.6%和81.4%。PCT水平作為一種非常敏感和特異的標志，用于區分細菌和病毒性腦膜炎，以0.5 ng/mL為cut-off值，敏感度和特異度分別為99%和83%。腦脊液PCT與腦脊液白細胞增高有相關性，而與血液中的白細胞無明確相關性，提示腦脊液PCT的來源可能與腦脊液中的白細胞有關。所以，腦脊液常規雖然是顱內感染的重要指標，但腦脊液PCT較之更加準確。本研究也證實了上述觀點，發現1例幕下表皮樣囊腫患者，術后腦脊液細胞數曾達到2 500×106個/L，體溫39 ℃，腦脊液PCT 0.68 ng/mL，血液PCT 0.15 ng/mL，腦脊液培養陰性，診斷為顱內感染，經腰池引流及抗生素應用，體溫正常，腦脊液PCT降至0.02 ng/mL，但細胞數持續在300×106個/L左右，經多種措施無下降。最后考慮細胞數特異性較低，腦脊液PCT正常，遂拔除引流管，停用抗生素，隨訪1 a，患者無異常，說明腦脊液PCT較腦脊液白細胞具有更高的準確性。

幕下手術后感染組血清和腦脊液中的PCT較非感染組明顯增高，對于繼發顱內感染，腦脊液中的PCT較血清PCT更有價值。但本研究也有局限性：(1)樣本量小，所得的cut-off值可能有所偏差；(2)只在一個時間點測量了PCT值，由于經濟原因，無法每天動態監測PCT。如果研究進一步深入，PCT在顱內感染中的作用會進一步得到闡述，對治療方案的選擇會提供更好的幫助。