非高密度與殘粒脂蛋白膽固醇對(duì)青年家族聚集性急性腦卒中預(yù)后的預(yù)測(cè)評(píng)價(jià)

王建麗 吳明華

1)鄭州市第六人民醫(yī)院，河南 鄭州 450015 2)江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029

急性缺血性腦卒中是由多種原因引起的局部腦血管狹窄或阻塞，進(jìn)而導(dǎo)致相應(yīng)的局部腦組織血液供應(yīng)障礙，腦組織發(fā)生缺血缺氧性壞死，導(dǎo)致部分神經(jīng)功能缺失的癥狀和體征[1]。急性缺血性腦卒中是中老年人常見病，隨著近年來工作節(jié)奏加快、生活壓力增大、生活方式及飲食習(xí)慣的改變，青壯年中發(fā)病率亦呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)。青年人腦卒中是18～45歲青年人發(fā)生的跡象腦血管疾病，歐美發(fā)達(dá)國家發(fā)病率占腦血管病的5%～8%，我國占5%～15%[2-3]。青壯年發(fā)生急性腦卒中的常見危險(xiǎn)因素包括高血壓、吸煙、飲酒、糖尿病、濫用藥物、脂質(zhì)代謝紊亂、高同型半胱氨酸及睡眠障礙等[4]。研究表明，在青年家族聚集性缺血性腦卒中患者中存在脂質(zhì)代謝異常者是血脂正常人群的5倍[5]。研究表明，青年家族聚集性急性腦卒中患者血液中具有以富含非高密度脂蛋白(non-high density lipoprotein，non-HDL)和極低密度脂蛋白膽固醇異常升高的脂質(zhì)表型為特點(diǎn)[6]。目前，發(fā)生腦卒中風(fēng)險(xiǎn)和治療評(píng)估主要以低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)膽固醇水平為主，而高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)和載脂蛋白B(apolipoprotein B，Apo B)僅為次要目標(biāo)[7]，對(duì)判斷青年家族聚集性急性腦卒中患者治療效果評(píng)估的敏感度較低。本文進(jìn)一步探討不同血脂類型對(duì)青年家族聚集性急性腦卒中患者發(fā)生不良腦血管事件(major adverse cerebrovascular events，MACE)及預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2016-09-2018-03鄭州市第六人民醫(yī)院收治的青年家族聚集性急性腦卒中患者為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的急性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)18歲≤年齡≤45歲；(3)初次發(fā)病，發(fā)病7 d內(nèi)住院治療；(4)經(jīng)顱腦CT及MRI檢查確診或經(jīng)數(shù)字減影腦血管造影(DSA)證實(shí)；(5)入院前未服用他汀類降脂藥物；(6)患者及家屬對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)糖尿病、甲狀腺、肝、腎疾病、骨髓瘤、神經(jīng)性厭食、糖原貯積癥；(2)正服用降脂藥的治療者。符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)患者共142例，其中男73例，女71例；年齡20～45(36.7±4.2)歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1．2方法

1．2．1 青年家族聚集性血脂異常診斷標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)納入樣本根據(jù)年齡和性別調(diào)整后的Apo B絕對(duì)值(>1200 ml·dl-1)、甘油三酯(triglycerides，TG)(>1.5 mmol·L-1)和總膽固醇(total cholesterol，TCH)列線圖計(jì)算概率，若青年家族聚集性高脂血癥概率>60%，則判定為具有高脂血癥表現(xiàn)[9]。

1．2．2 檢測(cè)方法：急性腦卒中患者入院24 h內(nèi)使用抗凝管取空腹靜脈血、室溫放置30 min后，以3 000 離心10 min后取上清液。使用高效液相色譜(HPLC)法檢測(cè)TCH、TG，使用過氧化氫酶清除法(CAT法)檢測(cè)高密度脂蛋白膽固醇(HDL-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-cholesterol，LDL-C)，使用免疫散射比濁法(INA)測(cè)定血清Apo A1和Apo B、脂蛋白(lipoprotein，LP)a；non-HDL值為TCH減去HDL-C；殘粒脂蛋白膽固醇值為TCH減去HDL-C減去LDL-C。

1．2．3 家族聚集性調(diào)查范圍：包括患者一級(jí)親屬(子女、兄弟姐妹、父母)，二級(jí)親屬(叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母)。調(diào)查內(nèi)容包括各自病史、年齡、患病年齡等。

1．2．4 隨訪：患者出院后每3個(gè)月隨訪1次，連續(xù)隨訪18個(gè)月。觀察并記錄發(fā)生MACE再住院、再次腦卒中等不良事件。主要包括再次腦卒中、冠心病及死亡等。

1．2．5 觀察指標(biāo)：根據(jù)患者是否發(fā)生MACE分為 MACE組和非MACE組，比較2組TCH、non-HDL、殘粒脂蛋白和Apo B的差異性，采用Kaplan-Meier曲線分析比較non-HDL-C、殘粒脂蛋白表達(dá)患者的MACE發(fā)生率，采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型對(duì)MACE發(fā)生率進(jìn)行單因素、多因素分析。

2 結(jié)果

2．1MACE發(fā)生率隨訪18個(gè)月期間，本組142例中出現(xiàn)MACE 46例(32.4%)，其中再次發(fā)生腦卒中23例(16.2%)，隨訪期間死亡3例(2.1%)。非MACE組96例。

2．2MACE組與非MACE組高脂血癥患病率比較MACE組出現(xiàn)家族聚集性混合型高脂血癥表型 29例(63.0%)，非MACE組出現(xiàn)18例(18.7%)，MACE組家族聚集性混合型高脂血癥表型患病率顯著高于非MACE組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.62，P<0.01)。

2．3MACE組與非MACE組生化指標(biāo)比較MACE組BMI及血清TCH、non-HDL、殘粒脂蛋白膽固醇、TG、LPa、Apo B、ALT水平均顯著高于非MACE組，Apo B、A1、eGFR、AST顯著低于非MACE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)。見表1。

表1 MACE 與非MACE組生化指標(biāo)比較

注：體重指數(shù)(BMI)，腎小球?yàn)V過率(eGFR)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)

2．4青年家族聚集性急性腦卒中患者M(jìn)ACE發(fā)生因素分析單因素分析顯示TCH、殘粒脂蛋白膽固醇、non-HDL-C、Apo B、TG是青年家族聚集性急性腦卒中患者發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素(P<0.05或0.01)；多因素分析顯示TCH、殘粒脂蛋白及non-HDL-C是青年家族聚集性急性腦卒中患者發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素(P<0.05或0.01)。見表2。

2．5MACE組與非MACE組一級(jí)和二級(jí)親屬患病率比較MACE組一級(jí)和二級(jí)親屬患病率為5.89%，與非MACE組患病率2.39%比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=29.91，P=0.00)。MACE組一級(jí)、二級(jí)親屬和非MACE組患病率分別為6.68%、4.27%和2.39%，依次為MACE組一級(jí)親屬>MACE組二級(jí)親屬>非MACE組。見表3。

表2 青年家族聚集性急性腦卒中患者M(jìn)ACE發(fā)生因素分析

注：危險(xiǎn)比(HR)表示連續(xù)變量的1-標(biāo)準(zhǔn)差的增加

表3 MACE組與非MACE組一級(jí)和二級(jí)親屬患病率比較

3 討論

腦血管疾病在我國居民全因死亡中占有較大比重，尤其是城鎮(zhèn)居民死因的首位。隨著我國經(jīng)濟(jì)社會(huì)的變革與發(fā)展，國民生活方式及飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了巨大改變，急性缺血性腦卒中患病率呈現(xiàn)逐漸年輕化的趨勢(shì)。青年急性腦卒中主要是指患者的年齡小于45歲，青年急性腦卒中是腦血管病中較危險(xiǎn)的類型，其具有發(fā)病兇險(xiǎn)、高致殘率、高復(fù)發(fā)率及高致死率的特征，成為腦血管疾病中的急、危、重癥[5]。急性腦卒中的主要病理改變是腦血管急性、持續(xù)性缺血、缺氧引起的腦組織缺血壞死，高脂血癥、高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖等是其致病因素，動(dòng)脈粥樣硬化是腦卒中發(fā)生的病理基礎(chǔ)之一，而脂質(zhì)代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)異常在急性腦卒中的發(fā)生發(fā)展中起著基本作用[9-10]。目前的研究仍趨向于把LDL-C所致動(dòng)脈硬化作為致病的主要因素，但近年有研究發(fā)現(xiàn)，LDL-C達(dá)標(biāo)的急性腦卒中患者仍存在許多腦血管風(fēng)險(xiǎn)，non-HDL-C在評(píng)估腦血管發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中也具有重要作用。目前，多個(gè)國家腦血管疾病指南均將non-HDL-C作為腦血管病及高危人群降脂的第二目標(biāo)[11]。與此同時(shí)，殘粒脂蛋白膽固醇在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中的作用也引起了人們的廣泛關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，殘粒脂蛋白膽固醇水平升高與TG和VLDL-C在冠心病和與動(dòng)脈粥樣硬化性有關(guān)疾病中起著同樣重要的作用，殘粒脂蛋白膽固醇是富含甘油三酯脂蛋白代謝產(chǎn)生的殘粒，是乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)被脂蛋白脂肪酶(LPL)水解后逐漸失去TG、磷脂、Apo A和Apo B，轉(zhuǎn)變?yōu)楦缓懝檀肌⒛懝檀减ズ洼d脂蛋白E(Apo E)的小顆粒。殘粒脂蛋白膽固醇作為脂蛋白的代謝產(chǎn)物，主要組成部分包括致病的核心代謝殘粒和表面代謝殘粒。CM、VLDL經(jīng)LPL脂解失去TG后，產(chǎn)生富含膽固醇酯的代謝殘粒即為核心代謝殘粒，主要成分是殘粒脂蛋白膽固醇；脫離出的過多表面物質(zhì)形成圓盤狀顆粒即為表面代謝殘粒，其主要包括磷脂和載脂蛋白，但其致病機(jī)制目前尚不完全清楚[12-17]。

本研究發(fā)現(xiàn)，MACE組TCH、non-HDL-C、殘粒脂蛋白濃度均顯著高于非MACE組，隨著血清non-HDL-C和殘粒脂蛋白膽固醇濃度的增加，MACE發(fā)生率也呈現(xiàn)出增加趨勢(shì)。單因素和多因素回歸分析中發(fā)現(xiàn)，TCH、non-HDL-C、殘粒脂蛋白膽固醇、Apo B、TG在預(yù)測(cè)急性腦卒中患者再發(fā)生MACE風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于其他生化指標(biāo)。本研究還發(fā)現(xiàn)，青年家族聚集性急性腦卒中患者脂質(zhì)類型主要以富含TG的脂蛋白異常升高為主，與相關(guān)研究結(jié)果相一致[18]。TG與不良腦血管預(yù)后具有顯著相關(guān)關(guān)系，TG自身不僅可直接導(dǎo)致腦血管疾病，高 TG還是非空腹殘余膽固醇升高的標(biāo)志物，與腦血管疾病發(fā)生率增加有關(guān)。

本研究雖然在患者出院時(shí)給予了強(qiáng)化降脂類藥物治療，但隨訪時(shí)仍有22%的患者有高脂血癥。使用LDL預(yù)測(cè)患者預(yù)后并不能反映出富含TG脂蛋白所致青年家族聚集性冠心病的預(yù)測(cè)因素，且HDL-C和LDL-C也不能預(yù)測(cè)青年家族聚集性腦卒中患者主要MACE的預(yù)后[19]。HDL-C水平升高不一定有效逆轉(zhuǎn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)，一些因素如氧化減弱HDL的抗炎作用，導(dǎo)致HDL促炎功能紊亂。本研究采用了遺傳流行病學(xué)患者對(duì)照方法研究了本疾病的家族聚集傾向。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MACE組一級(jí)、二級(jí)親屬患病率高于非MACE組，并且一級(jí)親屬>二級(jí)親屬>非MACE組，說明青年家族聚集性急性腦卒中與遺傳因素密切相關(guān)，具有家族聚集性，本研究結(jié)果與國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致[20]。Non-HDL-C和殘粒脂蛋白升高所致的青年家族聚集性急性腦卒中患者更易發(fā)生MACE，且在調(diào)整潛在混雜因素后，預(yù)后仍較差。由于non-HDL-C包括所有潛在導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，如LDL、LPa、中間密度脂蛋白和殘粒等，且殘粒脂蛋白進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜后，與LDL 不同，不需要氧化修飾，直接導(dǎo)致動(dòng)脈壁內(nèi)巨噬細(xì)胞 轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，促使動(dòng)脈粥樣硬化病變的快速發(fā)展，從而導(dǎo)致MACE發(fā)生。

MACE發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，non-HDL-C與殘粒脂蛋白膽固醇水平升高的青年家族聚集性急性腦卒中患者預(yù)后較差，non-HDL-C與殘粒脂蛋白膽固醇是青年家族聚集性急性腦卒中的始動(dòng)因素，有望成為預(yù)測(cè)MACE的預(yù)后新指標(biāo)。