淺析歐盟藥品注冊文件中應提交的生產信息

張蘇

摘 要：近年來，隨著中國藥企國際化進程的加快，越來越多的中國制藥企業將歐盟作為目標市場，把藥品注冊申請文件遞交到了歐盟國家的藥監部門，獲得了歐盟藥品上市許可。要想獲得歐盟市場通行證，符合歐盟監管部門要求并且規范編寫的藥品注冊文件是非常重要的敲門磚。本文分析了歐盟發布的制劑生產指南對制劑生產信息，也就是3.2.P.3部分的具體遞交要求。

關鍵詞：歐盟;藥品注冊文件;生產信息;遞交要求

近年來，隨著中國藥企國際化進程的加快，越來越多的中國制藥企業將歐盟作為目標市場，把藥品注冊文件遞交到了歐盟國家的藥監部門，獲得了歐盟藥品上市許可。歐盟是我國制劑出口的第一大市場，2018年我國向歐盟市場出口制劑達12億美元，同比增長80%。要想獲得歐盟市場通行證，符合歐盟監管部門要求并且規范編寫的藥品注冊文件是非常重要的敲門磚。

作為歐盟的藥品監管部門，EMA發布了藥品注冊文件編寫相關的指南，這些指南是制藥行業的風向標，實用性很強。作為藥品注冊人員，應當熟悉這些指南的內容并且靈活將其應用到日常的注冊文件編寫工作中。

在準備歐盟藥品注冊文件的時候，應當采用CTD格式進行編寫。制劑信息包含在3.2.P部分，其中“3.2.P.1劑型及產品組成，3.2.P.2產品開發，3.2.P.3生產，3.2.P.4原輔料的控制，3.2.P.5制劑的質量控制，3.2.P.6對照品和3.2.P.7穩定性”一共7個部分構成了制劑產品的CMC（Chemistry，Manufacturing and Control）信息。本文分析了歐盟發布的制劑生產指南對制劑生產信息，也就是3.2.P.3部分的具體遞交要求。

EMA的人用藥品委員會（CHMP）于2017年7月發布了制劑生產指南。該指南在發布后的第6個月生效，旨在澄清在制劑注冊文件的3.2.P.3部分應當包含的制劑生產工藝信息的類型和詳細程度。生產工藝信息的描述應當包括關鍵生產步驟和中間體信息，并且應將藥物研究報告、控制策略和工藝驗證有機的聯系起來。該指南不僅適用于化學藥品和草藥產品的生產信息準備，也適用于生物藥品。

一、需要提供哪些生產商信息

生產工藝的每個步驟（包括包裝）涉及到的所有單獨場地都要提供。由于在歐盟上市銷售的藥品必須在歐盟境內進行放行，所以位于歐盟境內的負責藥品批放行的場地也應當清楚地列出。

二、批處方和批量信息如何提供

對于既定批量，應清楚列出批處方。如果批量是一個范圍的話，應給出批量范圍以及最大批量和最小批量的批處方。在這種情況下，申請者應當根據工藝驗證指南充分論證批量范圍不會對制劑產品的關鍵質量屬性產生不利影響。

如果散裝產品被分裝到不同的包裝中，批量應該定義為分裝之前散裝產品的批量。當后續工藝/分裝的持續時間被認為是關鍵的時候，例如：無菌制劑產品的灌裝時間，應當說明后續分裝工藝的最差條件。

如果先生產出亞批然后在后續的工藝中進行合并，應當合理論證最終的批次是均勻的，同時要說明每個既定批量對應的亞批數量。此外，由于設備能力，如果一個批次在工藝后期被分為幾個亞批，也應當清楚的說明每個既定批次的亞批數量。

在連續生產的情況下，傳統的批量定義是不適用的。但是，應當說明一個批次是如何定義的，例如：以一段時間或產品數量來定義批量，也可以表述為一個范圍。

申請者應列出生產過程中所使用的所有成分的名稱、數量及質量標準。在生產過程中被去除的成分，如溶劑和氣體，也應當包括在成分清單中。對于可以選擇性使用的成分，例如用于調節pH的酸或堿，也應列出。對于過量加入的情況，必須以定量的形式清楚說明并且在研發報告中進行合理論證。

三、怎樣展示生產工藝和工藝控制信息

通常情況下，申請者應當提供整個生產工藝描述以及工藝流程圖來展示每個工藝步驟，包括中控，并且展示每個階段物料從什么地方進入到工藝中。

生產工藝描述應當在藥物研發報告中通過研發數據進行充分的論證，尤其是工藝操作條件或者范圍。如果所描述的生產工藝具有較寬的范圍或僅以上下限進行描述，那么在生產工藝開發部分應當進行深入的討論。

對于生物制品[1]，在遞交藥品注冊申請的時候必須提供大生產規模的生產工藝驗證數據。藥品批準后，如果已注冊的工藝參數需要變更，應當通過批準后變更途徑[2][3]進行。

根據生產工藝和產品性質，例如：無菌產品，應當說明并論證關鍵步驟的持續時間和保持時間。同時應說明在哪些步驟進行了工藝控制、中間體檢測或最終產品控制。

（一）生產工藝描述的詳細程度

完善的工藝描述是非常重要的。申請者應以有序的方式描述工藝步驟，包括批量、操作原理和每個單元操作的設備類型。對于工藝參數的描述，不應僅限于關鍵工藝參數還應當描述那些可以保證工藝持續性的參數以及對產品質量屬性的影響不能忽略的非關鍵工藝參數，從而可以很好的理解哪些工藝參數是關鍵的，哪些是支持性的。

（二）如何對待生產工藝中的技術適應性

通常情況下，無論注冊文件中涉及多少個生產場地，對于特定的藥品，應當采用相同的生產工藝。但是在存在多個生產商或者生產場地的時候，某些技術適應可能是必須的。對于同一個生廠商或者在同一生產場地內，在給出恰當論證的情況下，技術適應是可以接受的。基于設備的可及性，不同類型的設備可以用于相同的生產工藝步驟。

當生產工藝中存在技術適應的時候，這些適應應當被充分論證并且有證據證明所有工藝步驟可以持續的生產出符合中控標準的中間體。最終的制劑產品應符合相同的放行標準和貨架期標準。

與技術適應相反，可替代生產工藝是不可接受的。可替代生產工藝采用不同的原理，可能會導致中控和/或最終制劑產品質量不同。例如：使用不同的滅菌程序—終產品的最終滅菌vs.使用除菌過濾的無菌生產;濕法制粒vs.干法制粒。

四、明確關鍵步驟和中間產品

申請者需要明確在生產過程中識別到的所有關鍵步驟和中間產品，包括所有的中控檢測方法和可接受標準。

需要注意的是，如果某個工藝參數被控制在可接受范圍內并且不影響產品的關鍵質量屬性，不能默認為這個工藝參數是非關鍵的。申請者要提供判定工藝步驟為關鍵或非關鍵的合理論證，并與藥物研發報告中的實驗數據進行關聯。

對于中間產品，它被定義為部分加工的物料，必須經過進一步的工藝步驟才能變為散裝產品。例如：灌裝前的溶液，未包衣的片等。

散裝產品指的是完成了所有工藝步驟，尚未進行最后包裝的產品。

在某些情況下，中間產品需要儲存一段時間。在接受進一步加工之前，中間產品會被轉移到合適的容器中。因此在進一步加工之前應確認中間產品的質量屬性沒有發生變化，申請者應提供相應的檢測細節。中間產品的保持時限驗證是GMP范疇的問題，通常不需要包含在注冊文件中。但是，某些特定類型的產品，例如：無菌產品、生物制劑，需要提供相關的保持時限驗證數據。

對于最終包裝之前的散裝產品儲存，申請者要說明儲存條件，包括溫度、濕度和其他環境條件。此外，要說明散裝產品的最大保持時限，進行合適的論證并且有數據支持，例如：在工藝驗證研究中挑戰最大保持時間或者提供針對散裝產品儲存進行的穩定性研究。

對于延長的儲存或加工時間，應當說明原因并且應符合GMP要求。一般情況下，延長的儲存時間對于固體口服制劑來說是大于30天，對于無菌產品來說是大于24小時。在這種情況下，申請者需要提供至少兩個中試批次的保持時限的穩定性數據。穩定性研究應在大生產情況下的實際儲存條件下進行。此外，申請者還需說明用于散裝產品和中間產品的包裝密閉系統及其控制標準。

以上是對歐盟藥品注冊文件3.2.P.3部分應當遞交信息的簡要分析，不同的藥物劑型所遞交的信息會有差異，藥品注冊人員應當仔細研讀歐盟發布的指南法規，根據具體產品性質準備符合歐盟要求的藥品注冊文件，從而順利拿到歐盟頒發的上市許可。

參考文獻：

[1]Guideline on process validation for finished products -information and data to be provided in regulatory submissions EMA/CHMP/CVMP/QWP/BWP/70278/2012 Rev.1.

[2]Commission Regulation（EC）No 1234/2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products.

[3]Guidelines on the details of the various categories of variations，on the operation of the procedures laid down in Chapters II，IIa，III and IV of Commission Regulation（EC）No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products and on the documentation to be submitted pursuant to those procedures.

作者簡介：張蘇（1986-），女，漢族，河北石家莊人，碩士研究生，中級工程師，從事國際藥品注冊工作。