肝腎綜合征的治療進展①

韋錚武，葉 亮，趙永忠

(桂林醫學院附屬醫院消化內科，廣西 桂林 541001)

肝腎綜合征(HRS)是重癥肝臟疾病患者后期的功能性腎衰竭，是以腎功能損傷、血流動力學改變和內源性血管活性物質明顯異常為特征的一種綜合征，是腎功能不全的一種特殊形式，腎臟無明顯器質性病變，主要是由于門脈高壓導致門脈管壁剪切應力增高，機體產生多種血管擴張劑，從而使內臟血管床極度擴張，引起明顯腎血管收縮，導致腎灌注和腎小球濾過率降低；肝腎綜合征病情進展較快、臨床治療困難、病死率高且預后差。一旦確診應盡早治療，防止腎功能進一步惡化。故臨床上提高對HRS的認識,采取積極防治措施以改善預后非常重要。

1 肝腎綜合征概述

1.1 HRS主要的臨床特點

終末期肝病患者內臟和全身動脈血管舒張導致有效循環量不足，動脈血壓降低、腎血流量減少、自發性少尿或無尿、氮質血癥、稀釋性低血鈉，腎臟機能異常，是一種潛在的可逆的綜合征[1]。

1.2 診斷標準

根據國際腹水協會(International Club of Ascites，ICA) 提出的肝腎綜合征的新診斷標準[2]：①肝硬化伴腹水。②符合ICA-AKI的定義(表1)。③停用利尿劑并使用白蛋白擴容至少2 d后并停用利尿劑后腎臟功能無改善(白蛋白建議劑量為1 mg·kg-1·d-1)。④無休克。⑤近期未使用腎毒性藥物(非甾體抗炎藥、氨基糖苷類抗生素、對比增強劑等)。⑥不存在器質性的腎損害，如尿蛋白>500 mg/d，鏡下血尿(每高倍視野下超過50個紅細胞)和/或腎臟超聲異常，所以，在診斷中應注意鑒別。

表1 ICA-AKI關于肝硬化患者AKI的診斷和管理的定義

AKI急性腎損傷，SCr 血清肌酐

1.3 肝腎綜合征分型

根據病情進展及預后通常將肝腎綜合征分兩型：1型為HRS的急性型，快速進展的腎功能損害，2周內血清肌酐(Serum creatinine, SCr)成倍上升，超過基礎水平2倍或>226 μmol/L(2.5 mg/dl)，或估計的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)下降50%以上且<20 ml/min；2型HRS：緩慢進展性腎功能損害，中度腎功能衰竭，SCr水平133～226 μmol/L(1.5～2.5 mg/dl)，常伴有頑固性腹水，腎功能下降過程緩慢；多為自發的過程，有時也有誘因，預后相對1型HRS較好[3]。

2 肝腎綜合征內科治療

2.1 一般支持治療

肝腎綜合征為消耗性疾病，日常飲食主要以優質低蛋白、低鹽限水、高糖和高熱量為主；對于肝性昏迷患者應嚴格限制蛋白攝入、清潔腸道內含氮物質；積極治療肝臟原發病及并發癥；維持有效血容量，避免使用腎毒性藥物。

2.2 擴容治療

擴容治療可作為HRS的基礎治療；HRS血流動力學屬低排高阻型，有過度利尿、大量放腹水、出血等引起血容量減少因素時可試用擴容治療；臨床上擴容一般用人血白蛋白來增加血管內膠體滲透壓，促使組織間隙中液體進入血循環，目前認為白蛋白是最有效且持續時間長的擴容方法。

2.3 藥物治療

縮血管藥物治療的機理是通過收縮明顯擴張的內臟血管床，升高動脈壓，維持有效血容量，改善循環功能，抑制內源性縮血管系統活性，從而增加腎血流量和GFR。相關藥物主要有血管加壓素及其類似物、α-腎上腺素能受體激動劑(米多君)和生長抑素類似物等。白蛋白聯合縮血管藥物可改善HRS病情，同時可減少住院日以及延長患者生命[4]。

2.3.1 血管加壓素類似物 特利加壓素(Terlipressin)是一種人工合成的長效血管加壓類似物，自身沒有藥理作用，在體內緩慢地轉化為有生物活性的賴氨酸加壓素，發揮臨床療效。治療有效的患者一般在用藥12～24 h內尿量增加，數天后GFR增加。Wang等[5]分析了6項隨機對照試驗，特利加壓素組HRS逆轉率達39.8%，明顯高于安慰劑組(15.4%)；一項Meta分析表明特利加壓素可改善1型HRS的腎功能，從而明顯降低患者死亡率[6]；另外，在一項安慰劑對照研究的數據分析中，特利加壓素不但可以改善1型HRS患者的腎功能并且可逆轉HRS[7]。Cavallin等[8]多項研究證明，特利加壓素聯合人血白蛋白在可逆轉HRS病情的同時，也是對HRS生存率改善較為有效的治療方案。研究表明，特利加壓素通過緩慢靜脈輸注比推注方案具有更好的耐受性，并且輸注所需的平均每日有效劑量低于推注組[(2.23±0.65) mg/d vs(3.51±1.77) mg/d][9]，目前大多數研究顯示特利加壓素對HRS效果要優于去甲腎上腺素，對1型HRS在療效上比美多君及奧曲肽更有效[5,9-10]。

2.3.2 α-腎上腺受體激動劑 Goyal等[11]用去甲腎上腺素(NA)治療HRS緩解率為47.6%(10/21)，同時發現其改善血肌酐作用顯著；另外，Mattos等[12]對4項研究(154例患者)Meta分析，特利加壓素或去甲腎上腺素治療HRS，30 d生存率相似(RR=1.04，95% CI=0.84-1.30，P=0.70)；Ghosh等[13]的一項隨機研究，46例2型HRS患者分別接受特利加壓素、去甲腎上腺治療，兩組緩解率同為73.9%(17/23，P=1.0)；一項前瞻性單中心研究同樣證實去甲腎上腺素逆轉HRS與特利加壓素效果基本相同[14]。但去甲腎上腺素衛生經濟學價值不及特利加壓素[12]。另一種α腎上腺能激動劑—米多君(Midodrine)，其藥物原型無活性，口服吸收后在血液中轉化為脫苷氨酸米多君發揮作用。目前國內外對單獨應用米多君治療肝腎綜合征研究較少，主要為聯合用藥；米多君起始劑量7.5～12.5 mg， 3次/d，視病情調整用量[15-16]。

2.3.3 生長抑素類似物 奧曲肽藥理作用類似于生長抑素，具有血管收縮作用，能夠抑制某些舒血管物質活性，同時減少內臟高動力循環，降低門脈高壓，增加外周血管阻力；一項對1型HRS研究表明[17]，奧曲肽治療效果有限，可能是由于1型HRS病情發展快，奧曲肽尚無法在短時間達到有效治療；但另有研究證實[18]，奧曲肽可明顯改善2型HRS患者腎功能、尿鈉，可單獨長期應用于2型HRS。因此，奧曲肽適用2型HRS患者肝移植之前的家庭治療。奧曲肽用法為每8 h皮下注射100～200 μg。

2.3.4 利尿劑 臨床常用利尿劑為呋塞米、螺內酯；臨床研究證實，利尿劑無法通過利尿作用增加HRS患者的尿量，但有可能使原有腎功能不全加重。主要是由于HRS患者內臟動脈擴張，有效循環血量不足[19]，壓力感受器反射使心率加快，心臟收縮加強，血液在內臟快速通過，形成高動力循環。

2.3.5 高滲鹽水 高滲鹽水可改善血漿低鈉、低滲狀態，增加有效血容量，從而抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性，緩解HRS的病理生理改變。補充高滲鹽水應注意：①補鈉時不要急于糾正到130 mmol/L以上，防止神經纖維脫髓鞘性病變。②糾正低鈉時應限制水的入量，若不限水而限鈉，血漿鈉及滲透壓不會上升。③注意補鉀。

2.3.6 擴血管藥物 HRS可能與血管內活性物增多、前列腺素減少、機體內一氧化氮減少、腎甾體類物質改變以及腎血液分布異常等有關，擴血管藥物可加重肝腎綜合征的病情，故HRS不建議使用擴血管藥物。

3 經頸靜脈肝內門體分流術

經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS) 通過降低門脈壓，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統以及交感神經系統的活性，從而達到緩解對腎血管的收縮作用。 TIPS可為重癥急性酒精性肝炎所致1型HRS贏得至少3～6個月的時間，作為肝移植的橋梁。1型HRS并大量腹水患者，TIPS輔以米多君、奧曲肽和白蛋白聯合治療可改善腎功能。

4 連續腎臟替代療法

連續性腎臟替代治療(CRRT)維持肝腎綜合征患者代謝及內穩態是必要的。由于1型HRS患者預后非常差，急性透析質量倡議(ADQI)小組第八次國際共識會議推薦，除非存在急性可逆或有肝移植計劃，否則1型肝腎綜合征患者不建議腎臟替代治療[20]；2型HRS由于病程進展緩慢，可予腎臟替代治療改善患者病情。當1型HRS合并嚴重高血鉀、代謝性酸中毒和容量超負荷危及患者生命時，仍需腎臟替代治療清除鉀離子、代謝產物及過量的水分，從而贏得搶救時間。

5 肝移植

肝移植是1型和2型HRS最好的治療方法。Boyer等[21]對99例1型HRS進行肝移植的患者追蹤隨訪，肝移植后180 d生存率為100%，而未接受肝移植者生存率僅為34%，可見1型HRS患者短期內病死率較高，應將其優先列入肝移植計劃；在等待肝移植過程中，應用特利加壓素或去甲腎上腺素或奧曲肽聯合白蛋白治療，不但可以治療肝腎綜合征患者，而且可改善肝移植后慢性腎病發病率。

目前缺乏強有力的證據預測肝移植后腎功能轉歸，對HRS患者何種情況下需要進行肝腎聯合移植尚無明確定論[22]；有學者認為，如果肝移植之前需長期腎臟支持治療(>12周)，應考慮肝腎聯合移植[23]；Kanubhai等[24]有不同觀點，認為腎臟替代治療超過8周，就適合肝腎聯合移植。

6 HRS的預防

肝腎綜合征的發生率與鈉水潴留及全身血流動力學障礙的嚴重程度有直接相關，所以，臨床上預防終末期肝病患者發生HRS有著重要意義。

6.1 自發性細菌性腹膜炎(SBP)的預防和早期控制

SBP是肝硬化腹水常見并發癥。有研究顯示[25]，SBP患者予白蛋白1.5 g·kg-1·d-1持續2 d后序貫1 g·kg-1·d-1，HRS發生率和病死率均明顯降低。一旦發生SBP應積極尋找病原菌，給予敏感抗生素治療。

6.2 避免使用腎毒性藥物

肝硬化腹水及重癥肝病患者合并細菌感染，盡量避免使用氨基糖苷類抗生素，慎用非甾體抗炎藥及可能對腎功能有損傷的藥物；在使用經腎臟代謝的藥物時根據肌酐清除率或腎小球濾過率來決定用藥劑量。

6.3 維持有效血容量

終末期肝病患者凝血功能障礙及血小板減少，合并食管胃底靜脈曲張，極易出現消化道出血；HRS發生的關鍵是腎皮質血供障礙；消化道出血會導致有效血容量不足，誘發HRS，應積極補充血容量。

6.4 其他

避免一次性大量放腹水，維持水、電解質平衡，合理使用利尿劑，糾正貧血等。

綜上，新近制定的肝腎綜合征診斷標準貼近臨床實際，有助于改善HRS預后；對不同類型HRS患者的病理生理改變及發病環節采取不同的治療措施已經取得一定成效，但目前缺乏特效治療手段，肝移植仍是目前最佳治療手段。強調對不同患者制定個體化、綜合的治療方案，積極治療基礎肝病及其并發癥，力求進一步提高患者生存率。