吉非替尼治療老年表皮生長因子受體突變陽性肺腺癌惡性胸腔積液患者的臨床觀察

鐘杉，夏元旦，沈美珠，徐麗，曹睿杰，周璇，王傳翠，周敏

1.上海市第六人民醫院金山分院呼吸內科，上海201599；2.上海市金山區眾仁老年護理醫院內科，上海201501

肺癌是惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）最常見的病因，約占惡性胸腔積液的1/3[1]。由于人口的老齡化，隨著年齡增長肺癌死亡率增加的特點在老年肺癌中愈加明顯，其中MPE 為重要原因之一[2]。雖然目前治療MPE 的方法很多，但沒有一種是完全有效的，尤其是化療在老年患者中的使用受到諸多限制，因此臨床常見到放棄治療的老年患者。目前適用于老年患者的有效、不良反應小的治療手段在臨床上仍在積極探索中。因此我們收集了20 例表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）陽性肺腺癌伴惡性胸腔積液老年患者，給與吉非替尼單藥治療，取得一定療效，且不良反應極少，具有一定的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月1日—2019年12月31日于上海市第六人民醫院金山分院呼吸科住院老年肺腺癌伴惡性胸腔積液老年患者48 例。納入標準：經胸部X 線、B 超等證實有大量胸腔積液；胸水脫落細胞病理診斷為肺腺癌；健康狀況Karnofsky 功能狀態(Karnofsky performance status，KPS) 評分＞50 分[3]；集胸腔積液400～500mL 送檢EGFR 基因突變檢測，突變陽性者為觀察組，陰性者為對照組。排除標準：有嚴重肝、腎功能障礙或心血管疾病，呈極度衰竭狀態，伴有精神意識障礙。觀察組男性8 例，女性12 例；年齡為68～84 歲，平均年齡為（75.6±8.5）歲，治療前KPS 評分55 分；對照組男性11 例，女性17 例，年齡為66～83 歲，平均年齡為（74.4±7.6）歲，治療前KPS 評分53.21 分；2 組間性別、年齡及KPS 評分比較差異無統計學意義（＞0.05）。該研究得到上海市第六人民醫院金山分院醫學倫理委員會的批準，納入研究的患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者經B 超定位采用胸腔穿刺置管引流，觀察組引流胸腔積液后給與吉非替尼（J20070047，阿斯利康制藥有限公司）口服，每次250mg，1 次/d。對照組引流胸腔積液后給予患者1 個療程的順鉑胸腔內治療：順鉑（H20023460，齊魯制藥有限公司）40 mg 加入40 mL 生理鹽水中，通過引流管胸腔內一次性注入，72 h 后再次同劑量注入1 次，共2 次。

1.2.2 觀察指標與方法 觀察2 組患者治療前及治療開始后1、2 及3 個月的指標，評定近期療效及不良反應，包括胸腔積液控制情況，Karnofsky 卡式功能狀態(KPS) 評分[3-4]，血清肺腺癌相關標志物癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖類抗原 125（CA125）水平及血常規、肝腎功能指標；統計無進展生存期(progression free survival，PFS) 和總生存期(overall survival，OS)。胸腔積液參照影像學判斷及按照RECIST1.1 評估標準[5-6]：完全緩解（CR）：經治療后胸腔積液完全吸收，持續4 周以上，且腫瘤標志物恢復正常水平；非完全緩解/非疾病進展（SD）：胸腔積液持續存在和或腫瘤標志物水平持續高于正常；疾病進展（PD）：胸腔積液量明確增加，再次出現胸悶、呼吸困難等相關癥狀。總有效率=（CR 例數+SD例數）/總例數×100%。

1.3 統計學分析 運用SPSS20.1 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用 檢驗；計數資料采用例數和百分率表示，采用檢驗。＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者近期療效的比較 觀察組患者的胸腔積液在各時間點都有不同程度的吸收，而對照組吸收不明顯，觀察組和對照組總有效率分別為90.00% 和28.57%，組間比較差異有統計學意義。觀察組KPS 評分在治療后提高，而對照組在各時間點變化不明顯，各時間點組間比較差異有統計學意義（＜0.05）。見表1。

2.2 2 組治療前后CEA 和CA125 水平比較 2 組治療前血清CEA 和CA125 水平差異均無統計學意義（＞0.05），治療后觀察組CEA 和CA125 水平逐漸下降，對照組變化差異均無統計學意義（＞0.05），治療3 個月時2 組CEA 和CA125 水平差異有統計學意義（＜0.05）。見表2。

2.3 2 組生存時間的比較 觀察組患者的OS 為20.0～24.0 個月，中位OS 為21.95 個月；對照組患者的OS 為5.4～10.7 個月，中位OS 為8.20 個月；組間比較差異有統計學意義（＜0.05）。觀察組患者的PFS為14.2～19.2 個月，中位PFS 為16.75 個月；對照組患者的PFS 為2.6～5.6 個月，中位PFS 為4.25 個月；組間比較差異有統計學意義（＜0.05）。見圖1。

表1 2 組患者KPS 評分的比較（±s，分）

表1 2 組患者KPS 評分的比較（±s，分）

組別 治療前KPS 治療后1 個月KPS 治療后2 個月KPS 治療后3 個月KPS觀察組（ =20）對照組（ =28）images/BZ_63_257_3047_279_3071.png55.00±5.13 53.21±6.12 1.06＞0.05 62.50±6.39 55.36±8.81 3.09＜0.05 71.00±7.18 56.07±9.17 6.07＜0.05 76.50±8.75 53.21±7.72 9.74＜0.05

2.4 2 組治療過程中的不良反應比較2 組在治療過程中都出現了不良反應，對照組出現的不良反應以消化道反應、血細胞下降、發熱、胸痛為主要表現，發生率分別為71.43%、64.29%、53.57%及50.00%，其中消化道反應主要為惡心及食欲下降。觀察組14 例出現藥物性皮炎（其中2 例呈現化膿性皮疹），發生率70.00%；其次為消化道癥狀，主要表現為腹瀉及食欲下降，發生率為40.00%；5 例出現肝功能損害，發生率25.00%，表現為轉氨酶輕度升高；其中1 例患者因肝功能異常停藥2 周，1 例因毛囊炎反復間斷服藥2 周，其他患者在不良反應可耐受或在保肝、局部皮膚治療的情況下堅持服藥。

3 討論

隨著社會的老齡化，肺癌已成為我國老年人發病率及死亡率最高的惡性腫瘤[7-8]，肺癌也是引起惡性胸腔積液最常見的原發腫瘤[9]。根據肺癌TNM 分期[4]，惡性胸腔積液在M 分期中為M1a，是晚期肺癌的主要表現之一。而在老年患者中，惡性胸腔積液比例高于良性胸腔積液[10]，且患者呈頑固性反復大量胸腔積液，控制胸腔積液是更多老年患者減輕癥狀、有效改善生活質量的迫切需要。但到目前為止，對于惡性胸腔積液的治療方法缺乏統一的標準，常用的方法包括穿刺排液、肋間置管引流及胸膜固定術、經胸腔鏡治療等，但迄今為止，且存在療效的高度不確定性[11]。肺癌伴發惡行胸腔積液失去了腫瘤的手術機會，全身化療是控制胸腔積液的常用方法，臨床證實有一定療效[12]。但由于老年惡性胸腔積液患者KPS 評分低，不良反應耐受差，常不能行全身化療，臨床上多選擇胸腔積液引流后胸腔局部治療。臨床上胸膜腔內化療常選用順鉑，臨床研究表明胸腔內注射順，但仍有惡心、嘔吐、發熱、胸痛、骨髓抑制致白細胞減少等副作用及需要反復的胸腔穿刺而不易被老年患者所接受，且反復肋間引流存在腫瘤播散的風險[13]。隨著肺癌靶向藥物在臨床應用，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI) 吉非替尼顯示出其高效性[14]，因其副作用小更適合應用于老年非小細胞肺癌患者中[15]。本研究給與經胸水脫落細胞證實為肺腺癌且EGFR基因突變陽性20 例老年患者服用吉非替尼，28 例突變陰性者胸腔內順鉑治療，在治療后1 個月吉非替尼即顯示出療效，患者胸腔積液有不同程度吸收，KPS 評分提高；至3 個月時肺腺癌標志物CEA 及CA125 較對照組明顯下降，3 個月內治療有效率明顯高于對照組；觀察組患者的中位OS 及FS 均明顯長于對照組。服用吉非替尼期間患者出現的明顯的副作用是藥物性皮炎，重者呈化膿性，但在口服抗過敏藥物加皮膚局部藥物后皮疹能夠控制；出現的消化道癥狀及肝酶的升高也較輕微，經保肝、對癥治療能減輕，基本沒有影響患者治療。因此，對于合并惡性胸腔積液的老年肺腺癌患者，一經確診即行EGFR 基因突變檢測，對于陽性者及時應用吉非替尼一線治療可較快減輕癥狀、獲得較好療效、提高生存質量及延長生存期，使患者獲益；且吉非替尼價格低，可普遍應用于經濟條件相對較差的有適應癥的老年患者，值得臨床推廣。本研究的不足是標本量較少，對惡性胸腔積液的再發未做分析，今后需要在增加病例數的同時進一步深入研究。

表2 2 組肺癌標志物水平的比較（±s）

表2 2 組肺癌標志物水平的比較（±s）

組別CEA（ng/mL）治療前 治療后1 個月治療后2 個月治療后3 個月CA125（u[d1]/mL）治療前 治療后1 個月治療后2 個月治療后3 個月觀察組（ =20）對照組（ =28）15.81±10.12 11.74±7.85 1.57＞0.05 13.30±7.34 10.05±7.79 1.46＞0.05 10.99±5.56 9.97±7.56 0.51＞0.05 6.18±1.57 9.22±5.80 2.64＜0.05 27.15±10.69 24.79±6.84 0.93＞0.05 25.23±9.41 25.85±7.40 0.25＞0.05 23.60±8.50 26.34±7.38 1.19＞0.05 21.77±7.27 27.67±7.91 2.64＜0.05

圖1 2 組OS 和PFS 生存分析