復方甘草酸苷與孟魯司特鈉聯合治療兒童過敏性紫癜的效果及對TLRs、S-100和尿微量蛋白水平的影響△

危松青 王曼知 劉 麟 李蘭英 劉曉燕（長沙市中心醫院兒科 長沙 410011）

近年來兒童過敏性紫癜的發生率顯著上升，流行病學研究顯示，兒童過敏性紫癜的發病率可超過673/10000[1]。臨床上兒童過敏性紫癜的發生不僅可以導致皮膚黏膜損害，還能夠影響肝腎功能，增加多器官功能衰竭的發生風險[2]。

現階段臨床上采用抗過敏性藥物輔助治療過敏性紫癜，孟魯司特鈉等能夠通過對于H型受體的拮抗作用，改善體內的遲發性過敏反應，抑制炎癥因子激活導致的皮膚黏膜的損傷[3]。但單純孟魯司特鈉治療的臨床局限性較為明顯，孟魯司特鈉治療后病情緩解率仍然較低，治療后的關節功能損傷或者肝腎功能累及的表現仍然較為明顯[4]。復方甘草酸苷能夠通過抑制體內炎癥因子的激活，降低變態反應，進而輔助治療兒童過敏性紫癜。部分研究者報道了復方甘草酸苷輔助治療兒童過敏性紫癜的臨床效果，認為復方甘草酸苷能夠顯著提高治療總體有效率，改善皮膚黏膜損傷性表現[5]，但缺乏對于肝腎功能損傷或者白細胞介素（interleukin-33，IL-33）、酸性鈣結合蛋白（S-100）、補體 C3 及尿微量清蛋白、尿白三烯E4（LTE4）等因子的表達研究。為了指導臨床上兒童過敏性紫癜的診療，本次研究收集病例，探討復方甘草酸苷與孟魯司特鈉聯合治療的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性選取2015年12月—2017年12月長沙市中心醫院兒科收治的過敏性紫癜患兒124例，根據治療方法不同分為對照組和觀察組。對照組62例，男性29例，女性33例；年齡4～13 歲，平均年齡（9.25±2.59）歲；病程 10～60 d，平均病程（35.22±9.98）d。觀察組62例，男性32例，女性30例；年齡4～13歲，平均年齡（9.30±2.64）歲；病程 10～60 d，平均病程（35.28±10.04）d。納入標準：①符合中華醫學會制定的關于過敏性紫癜診斷標準[6]；②年齡4～13歲；③未應用糖皮質激素或抗凝治療。排除標準：①合并過敏性疾病、先天性免疫缺陷病及血液系統疾病；②合并嚴重心、肝、腎等重要器官疾病；③合并惡性腫瘤、急慢性感染性疾病及神經異常；④對本研究藥物過敏。兩組一般資料比較，具有均衡性（P＞0.05）。

1.2 治療方法：對照組口服孟魯司特鈉片（杭州默沙東制藥有限公司，批號：20085978），5 歲以下按照 4 mg/d 進行口服，1 次/d，5歲以上按照5 mg/d進行口服，1次/d；觀察組在口服孟魯司特鈉片治療的同時，聯合復方甘草酸苷（四環藥業股份有限公司，批號：20110496），5 mL加入500 mL葡萄糖溶液靜脈滴注，1次/d，連續治療7 d。

1.3 觀察指標及檢測方法：記錄兩組治療后臨床癥狀消失時間，觀察兩組治療期間不良反應發生情況。檢測兩組治療前后尿微量清蛋白、尿LTE4、IL-33、S-100蛋白、C3水平及TLRs分子表達情況。

采集入院后靜脈血（或者中段清潔尿液），離心后收集上清液，采用免疫發光法檢測IL-33、S-100蛋白、C3及TLRs水平，檢測儀器為美國Bio-Bad全自動酶標儀，配套試劑盒購自羅氏檢測公司；采用全自動生化法檢測尿微量清蛋白、尿LTE4，配套試劑盒購自南京碧云天生物檢測公司。

1.4 統計學方法：數據統計分析采用SPSS19.0，尿微量清蛋白等計量指標采用均數±標準差（±s）進行描述，采用獨立樣本t檢驗；治療期間不良反應等計數資料采用例數進行描述，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療后臨床癥狀消失時間比較：觀察組關節腫痛、腹痛和皮疹消退時間均短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療后臨床癥狀消失時間比較（±s，d）

表1 兩組治療后臨床癥狀消失時間比較（±s，d）

組別 例數 關節腫痛消退時間 腹痛消失時間 皮疹消退時間對照組觀察組62 62 tP 4.23±2.40 3.52±2.02 1.782 0.039 7.69±2.58 4.12±1.75 9.017 0.000 17.21±4.21 13.38±4.82 4.712 0.000

2.2 兩組治療前后尿微量清蛋白、尿LTE4水平情況：治療前，兩組尿微量清蛋白、尿LTE4水平比較無顯著差異（P＞0.05）。治療后，兩組尿微量清蛋白、尿LTE4較治療前下降，觀察組尿微量清蛋白、尿 LTE4水平低于對照組（P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組治療前后尿微量清蛋白、尿LTE4水平情況（±s）

表2 兩組治療前后尿微量清蛋白、尿LTE4水平情況（±s）

組別 例數尿微量清蛋白（mg/L）tP尿LTE4（ng/mL）tP治療前 治療后 治療前 治療后對照組觀察6214.9180.00021.6520.000組tP 62 23.65±3.10 23.55±3.26 0.175 0.431 15.29±3.14 12.50±2.67 5.330 0.000 20.6480.000 701.25±105.98 698.63±110.35 0.135 0.446 264.36±61.47 221.36±52.41 4.191 0.000 30.7620.000

2.3 兩組治療前后TLRs分子表達情況：治療前，兩組TLRs分子表達水平比較無顯著差異（P＞0.05）。治療后，兩組TLR2、TLR5表達水平較治療前下降，觀察組TLR2、TLR5表達水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。2.4兩組治療前后IL-33、S-100蛋白、C3水平情況：治療前，兩組IL-33、S-100蛋白、C3水平比較無顯著差異（P＞0.05）。治療后，兩組IL-33、S-100蛋白、C3水平較治療前下降，觀察組IL-33、S-100蛋白、C3水平低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組治療前后TLRs分子表達情況（±s）

表3 兩組治療前后TLRs分子表達情況（±s）

組別 例數TLR2 t P TLR5 t P治療前 治療后 治療前 治療后對照組觀察624.9520.0005.1510.000組 tP 62 1.752±0.026 1.751±0.030 0.198 0.422 1.562±0.301 1.213±0.291 6.534 0.000 14.4810.000 1.982±0.502 1.976±0.511 0.066 0.474 1.550±0.429 1.320±0.325 3.365 0.001 8.5290.000

表4 兩組治療前后IL-33、S-100蛋白、C3水平情況（±s）

表4 兩組治療前后IL-33、S-100蛋白、C3水平情況（±s）

組別 例數IL-33（ng/L）S-100蛋白（μg/L）C3（g/L）t P t P t P治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組觀察6249.0540.0004.1440.00015.1880.000組 t P 62 589.63±22.54 584.69±23.98 0.849 0.200 385.69±23.74 312.58±20.14 18.491 0.000 68.4200.000 0.23±0.11 0.22±0.10 0.530 0.299 0.17±0.03 0.13±0.08 3.686 0.000 5.5340.000 3.68±0.55 3.70±0.52 0.208 0.418 2.11±0.60 1.32±0.61 7.270 0.000 23.3800.000

2.5 兩組不良反應情況比較：治療期間，對照組和觀察組各發生1例嗜睡，觀察組出現1例胃腸道反應，兩組均未發生其他不良反應。嗜睡、胃腸道反應等不良反應在停藥后均消失，觀察組不良反應發生率（3.23%）與對照組（1.61%）比較，差異無統計學意義（χ2=0.342；P=0.559）。

3 討論

兒童過敏性紫癜的發生主要考慮與變態反應的發生有關，特別是在合并有自身免疫功能紊亂的兒童中，過敏性紫癜的發生率可進一步升高[2，7]。兒童過敏性紫癜病情進展能夠在下列幾個方面影響兒童的臨床預后[8，9]：①兒童過敏性紫癜的發生能夠導致肝腎功能損傷，增加了慢性腎小球腎炎的發生風險；②兒童過敏性紫癜的發生能夠導致全身微小血管的病變。臨床上采用孟魯司特鈉治療后，可以顯著抑制體內的變態反應，拮抗補體成分過度激活導致的自身皮膚黏膜的損傷。但多項囊括了單中心的臨床隨機對照研究認為，兒童過敏性紫癜采用孟魯司特鈉治療后，病情緩解率不足46%，治療后的皮膚真皮層損傷的風險仍然較高[10]。臨床上尋找可靠而有效的輔助治療藥物，對于改善兒童過敏性紫癜的臨床結局具有重要的價值。

復方甘草酸苷抑制機體的局部過敏壞死反應，基礎領域的研究認為，復方甘草酸苷還能與花生四烯酸代謝途徑的啟動酶——磷脂酶A2（phosphohpase A2）結合，抑制下游脂氧合酶的激活，降低下游IL-6或者1L-10的上調程度。復方甘草酸苷對于白三烯受體的拮抗作用，能夠抑制體內MAPK炎癥性信號通路的激活，減輕機體的炎癥性損傷表現[11]。部分研究者報道了復方甘草酸苷輔助治療過敏性紫癜的臨床效果，認為復方甘草酸苷輔助治療后，能夠顯著改善皮損表現，并改善肝腎功能[12，13]，但對于IL-33、S-100蛋白、C3等指標的分析研究不足。

觀察組治療后的關節腫痛、腹痛和皮疹消退時間均明顯短于對照組，差異較為明顯，提示復方甘草酸苷對于兒童過敏性紫癜的臨床治療價值，通過薈萃國內外相關臨床研究，筆者認為主要與下列幾個方面的機制有關[14]：①復方甘草酸苷能夠通過抑制體內炎癥細胞的表達，減輕對于真皮下組織的浸潤和損傷；②復方甘草酸苷能夠降低補體成分的激活程度，減少自身免疫性復合物在真皮層的沉積。胡小霞等[15]研究者也認為，復方甘草酸苷輔助治療過敏性紫癜后，病情緩解率可平均上升27%，同時復方甘草酸苷治療干預時機越早或者治療療程越長，治療后皮損癥狀的改善程度更高。LTE4是評估體內氧化應激性反應的重要指標，治療后的觀察組尿LTE4或者尿蛋白水平均明顯下降，提示復方甘草酸苷對于腎功能的保護作用，這主要由于復方甘草酸苷能夠減輕病理性損傷因子對于腎臟基底膜的損傷，保護腎小球濾過膜的濾過功能[16-18]。Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）是評估體內自身免疫功能的重要指標，TLRs的上升能夠通過激活抗原提呈反應，誘導自身T淋巴細胞激活導致的組織損傷，觀察組治療后的TLRs均明顯低于對照組，提示復方甘草酸苷對于過敏性紫癜治療作用，這主要由于復方甘草酸苷能夠影響肥大細胞或者T淋巴細胞的膜穩定性，降低其過度活化導致的皮膚黏膜損傷[19，20]。IL-33、S-100蛋白、C3是評估體內炎癥性損傷或者補體成分激活的重要指標，觀察組治療后的IL-33、S-100蛋白、C3均明顯低于對照組，進一步提示復方甘草酸苷對于體內炎癥反應的抑制作用。

本次研究的創新性在于探討了復方甘草酸苷輔助治療后體內的IL-33、S-100蛋白、C3等指標的改變。綜上所述，復方甘草酸苷與孟魯司特鈉聯合治療兒童過敏性紫癜可加快臨床癥狀的消退，降低TLRs分子的表達，且安全性高，能有效預防早期腎損害，值得臨床推廣。