靜脈調配注射用粉針劑成品輸液集中調配溶媒適宜性探討分析

黃穎欣（廣西柳州市柳鐵中心醫院藥劑科 柳州 545007）

靜脈用藥集中調配，是指醫療機構藥學部門根據醫師處方或用藥醫囑，經藥師進行適宜性審核，由藥學專業技術人員按照無菌操作要求，在潔凈環境下對靜脈用藥進行加藥混合調配，使其成為可供臨床直接靜脈輸注使用的成品輸液操作過程[1]。對于成品輸液質量來說，藥效的發揮與溶媒選配密切相關，影響因素主要包括注射用溶媒、稀釋用靜脈滴注液、成品輸液濃度等[2]。藥品說明書是載明藥品的重要信息的法定文件，是藥品使用的法定指南，藥品說明書記載的用法是通過科學驗證的，并在藥品說明書中作了明確的規定。臨床藥師對靜脈用藥醫囑的適宜性審核起到至關重要的作用，靜脈用藥的溶媒載體選擇不適宜也是不合理醫囑中所占比例較大的部分。調配注射用粉針劑選擇適宜的溶媒載體時，應考慮藥品與溶媒的理化性質以及配伍的相容性及配伍后的穩定性是否適宜。為了避免溶媒影響成品輸液質量，應根據藥品說明書要求進行靜脈用藥調配，保障成品輸液質量穩定，安全有效。此次主要是分析靜脈用藥成品輸液注射用粉針劑集中調配溶媒適宜性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：資料來源于我院靜配中心2019年4—11月在用注射用粉針劑211種，對靜脈調配注射用粉針劑成品輸液集中調配溶媒適宜性進行探討分析。

1.2 方法：參考藥品說明書以及2015版《中國藥典》、2017版《新編藥物學》、2012版《注射藥物應用指南》、《中西藥物注射劑使用指南》、《注射藥物相容性手冊》、《臨床靜脈用藥調配與使用指南》、《藥品注射劑使用指南》等文獻進行整理分析。

2 結果

2.1 注射用粉針劑與注射用溶媒及用量：注射用粉針劑是將在水溶液中不穩定的原料藥物與適宜的輔料制成的用無菌溶液配制成注射液的無菌粉末或無菌塊狀物，如某些抗生素青霉素類、頭孢菌素類，注射用復合輔酶、輔酶A等酶制劑制成注射用無菌粉末。靜配中心集中調配注射用粉針劑，先通過適宜性注射用溶媒進行溶解，待至藥物充分溶解澄清，再注入靜脈輸液瓶中稀釋供臨床靜脈滴注。注射用溶媒包含藥品自帶專用溶媒、（0.9%）氯化鈉注射液、（5%或10%）葡萄糖注射液、（5%或10%）葡萄糖氯化鈉注射液以及滅菌注射用水等；注射用粉針劑自帶專用溶媒，必須應用自帶專用溶媒溶解藥物，見表1。對注射用溶媒無特殊要求的，則根據用藥醫囑選擇適宜的靜脈滴注液進行溶解。溶媒用量與藥物濃度是配制輸液時控制輸液質量的重要參數。有些藥品說明書未直接規定溶媒用量，而是對配制后的最終濃度、輸注時間等作出要求，所以應換算后再根據所需溶媒量進行配制。無具體用量要求的，則采用“適量標準”，通常為5 mL[2]。

表1 我院自帶專用溶媒的藥品

2.2 稀釋用靜脈滴注液用量與用藥療效

2.2.1 稀釋用靜脈滴注液：我院在用注射用粉針劑自帶專用溶媒的藥品有11種，經專用溶媒調配溶解后加入靜脈滴注液稀釋后供臨床治療使用，見表1。在用注射用粉針劑可使用葡萄糖注射液（5%）進行稀釋的藥物有22種，可使用葡萄糖注射液（10%）進行稀釋的藥物有11種，僅可用氯化鈉（0.9%）注射液進行稀釋的藥物12種；其余藥物均可任意使用葡萄糖注射液、氯化鈉注射液進行稀釋，則需要靜配中心藥師進行醫囑審核選擇適宜的靜脈滴注液進行稀釋。我院靜配中心2019年4—11月集中調配成品輸液98271組，以葡萄糖注射液（5%）、氯化鈉注射液（0.9%）作為稀釋載體用量最大。

表2 不同類型稀釋載體調配比例

2.2.2 稀釋用靜脈滴注液用量和成品輸液濃度：對于靜脈用藥合理選用載體溶媒及用量，可降低成品輸液濃度過高或過低引起的藥品不良反應，保證成品輸液的療效和質量。稀釋用靜脈滴注液用量體現了藥物溶解后的濃度，藥液濃度過高或過低會影響溶解度，導致藥品不良反應發生或療效下降[3]。靜脈用藥稀釋滴注液的劑量為100 mL，共涉及21種藥物；劑量在100～200 mL以內的藥物29種，劑量在500 mL的藥物有18種。針對無明確規定稀釋靜脈輸液的劑量、成品輸液濃度，則應當按照醫囑執行。溶媒稀釋量過大，藥物濃度低可致使某些濃度依賴的藥物失去藥效，如吉西他濱溶媒量以選擇0．9%氯化鈉注射液100 mL為宜，輸注時間控制在30 min左右。長春瑞濱、長春新堿、絲裂霉素等多種細胞毒藥物應溶于少量溶劑（50～100 mL）中快速輸注，以免刺激周圍神經，引起血管損傷[4]。當藥物所選的溶媒稀釋量過低時，藥物濃度高，超過安全范圍引起毒性反應。如萬古霉素濃度過高或滴注過快可引起“紅人綜合征”。氨基糖苷類抗生素，若溶媒量過少產生耳毒性反應，嚴重者可導致永久性耳聾。蔗糖鐵注射液，每5 mL本品最多只能稀釋到氯化鈉100 mL中，其滴注的速度須根據每分鐘給予鐵的數量來確定，為了保證藥液的穩定，不允許選擇更大的溶媒量配制成更稀的溶液，因此建議臨床根據藥物的濃度要求選擇溶媒稀釋量[5]。有的藥物被稀釋后，濃度過低，導致輸注時間過長，藥品分解或達不到有效血藥濃度。有的藥物由于穩定性原因，需要短時間輸注，如稀釋量過大，則導致藥物輸注時間控制不當。有的藥物有規定的濃度要求，不可濃度過高，否則會引起藥物不良反應，如低鉀血癥引起嚴重快速型異位心律失常時，補鉀濃度可提高到0.5%，個別可達1%，但滴注的同時必須加強心臟監測[6]。

2.3 成品輸液的穩定性和用藥時限：注射用粉針劑使用相同靜脈滴注液調配的成品輸液，在不同條件下，不同的化學穩定性、物理穩定性、生物穩定性等條件下，各時限應用的情況不盡相同。如成品輸液在常溫下需配制后立即使用，而在4℃～8℃的條件下則可保存7 d[7]。靜脈用藥從藥物調配、成品輸液配送到臨床滴注，須將時間控制在4 h以內。在完成調配之后，要及時將成品輸液配送到病區供治療，以此確保成品輸液的質量及穩定性。

3 討論

3.1 注射用無菌粉末、溶媒與成品輸液質量的影響關系：注射用無菌粉末在進行溶解時要確保藥物完全溶解，確保藥物與溶媒理化穩定性。滅菌注射用水的酸堿度在5～7之間，因此為中性液體，可以作為無菌粉末的溶媒。然而由于滲透壓比較低，無法作為稀釋溶媒。比如混合氯化鈉注射液和乳糖酸紅霉素，會產生沉淀現象。氯化鈉注射液會影響藥物的抗菌活性。所以，需要使用滅菌注射水進行溶解之后，加入氯化鈉注射液，配制成品輸液。部分學者研究分析了他唑巴坦鈉、頭孢哌酮鈉與滅菌注射用水、葡萄糖注射液（5%）、氯化鈉注射液的影響關系，結果顯示，溶解至澄清時間最短的是滅菌注射用水，其次為氯化鈉注射液，葡萄糖注射液（5%）應用的時間最長。需要將滅菌注射用水作為溶媒。其次，溶媒使用量也會對成品輸液質量造成影響。當溶解度比較小時，則需要加大溶媒使用量。例如4.5 g哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉，需要的溶媒劑量為20 mL。同時也需要關注無菌粉末的調配方法，注射用替考拉寧進行調配時，需要使用3 mL專用溶媒，并且沿著瓶壁緩慢注入，滾動瓶身確保完全溶解。在滾動瓶身時應當防止出現泡沫。如發現泡沫，則需要將溶液靜置15 min。注射用鹽酸多柔比星進行調配時，小瓶內容物使用氯化鈉注射液（5 mL）進行溶解，添加溶解液之后，輕輕搖晃瓶身，待內容物完全溶解，之后再使用靜脈輸注液進行稀釋。

3.2 稀釋用靜脈滴注液種類與成品輸液質量的影響關系：對于藥物注射用溶媒來說，需要按照實際病情，合理選擇靜脈滴注液類型。審方藥師在審核醫囑時，不僅需要考慮病情，還需要分析稀釋滴注液與成品輸液穩定性的影響關系。（1）氯化鈉注射液為電解質類注射液，有助于糾正水電解質代謝紊亂，維持機體滲透壓，屬于常用的藥品稀釋溶媒。氯化鈉注射液的酸堿度為4.5～7.0，屬于中性溶媒，多數β-內酰胺類抗生素在中性溶液中具備較高穩定性，堿性或者酸性溶液極易導致β-內酰胺環開環，喪失抗菌活性。因此可以使用氯化鈉注射液作為稀釋溶媒。部分藥物混合氯化鈉注射液極易產生沉淀，但是也只能使用氯化鈉注射液作為稀釋溶媒，例如依托泊苷。由于氯化鈉注射液中含有氯離子，和氯離子存在配伍禁忌的藥物，不可以使用氯化鈉注射液作為溶媒。此外，兩性霉素、乳酸紅霉素等藥物極易在氯化鈉注射液中產生沉淀，不能使用氯化鈉注射液作為溶媒。（2）葡萄糖注射液是一種營養型輸注液，可以被應用到低血糖癥治療中，屬于臨床常用稀釋溶媒。葡萄糖注射液包括5%濃度和10%濃度。5%濃度屬于等滲溶液；10%濃度是高滲溶液。葡萄糖注射液的酸堿值在3.1～6.5之間，是酸性溶液，不能和堿性溶液聯合使用。部分藥物在葡萄糖注射液中會析出晶體，例如羥喜樹堿、布美他尼等，不能將葡萄糖注射液作為溶媒。

3.3 稀釋用靜脈滴注液與成品輸液質量的影響關系：藥物劑量、溶媒劑量、輸注濃度等都會影響靜脈用藥的效果和不良反應，部分藥物由于穩定性問題，需要縮短輸注時間。部分藥物由于半衰期短，體內清除率大，為了確保血藥濃度大于最低抑菌濃度，需要在短時間內輸注完。所以，成品輸注濃度和溶媒使用量影響藥物分布、吸收代謝與排泄。必須嚴格控制成品輸液濃度，提升靜脈用藥的治療效果。

靜脈給藥的注射藥物越來越多，我們進行靜脈藥物的溶媒載體的選擇，既要保證各種藥物的安全、有效、穩定，又要防止因發生溶媒選擇不當、配伍禁忌等帶來的痛苦與危害。因此，在醫療機構如何最大限度減少靜脈用藥的不合理醫囑或溶媒載體的錯誤選擇是每一位藥學工作者面臨的課題[8]。