不同藥用輔料對枸杞顆粒吸濕性及成型性的影響

張淑丹 高建德 宋 萍 劉 雄

（甘肅中醫藥大學藥學院， 甘肅 蘭州730000）

枸杞子為茄科植物寧夏枸杞Lycium chinenseMill.的干燥成熟果實，主產于寧夏、甘肅、青海等西北地區［1］，其味甘，性平，長于滋腎精、補肝血，果、葉、根中都含有人體所需的多糖、氨基酸、維生素、微量元素［2］，具有極高的藥用價值和營養價值。枸杞多糖作為枸杞子主要有效成分，在免疫調節、抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、保肝明目、降血糖血脂、健腦護心等作用［3］，但其含有量過高時可使枸杞子在中藥成方制劑過程中極易吸潮變質，從而顏色加深，黏性增強，粘篩嚴重，給工藝成型及其穩定性帶來了很大困難。

本實驗以枸杞水提物為研究對象，可溶性淀粉、微晶纖維素、糊精、羧甲基纖維素鈉、玉米糊精、預膠化淀粉為藥用輔料，分析它們對枸杞顆粒吸濕性及成型性的影響，以期為相關固體制劑的開發提供參考依據。

1 材料

DFA-6020型真空干燥箱（上海一恒科學儀器有限公司）；ME103E型電子天平［梅特勒-托利多儀器（上海） 有限公司］；GZX-GF101-1-BS型電熱恒溫鼓風干燥箱（上海躍進醫療器械有限公司）；FCR1502-UF-P型除熱源超純水機（青島富勒姆科技有限公司）。

枸杞子購自蘭州復興厚藥材有限責任公司，經甘肅中醫藥大學資源教研室杜弢教授鑒定為正品。微晶纖維素（上海中秦化學試劑有限公司，批號20160421）；可溶性淀粉（天津市北辰方正試劑廠，批號20171010）；預膠化淀粉（上海源葉生物科技有限公司，批號20180722）；羧甲基纖維素鈉（天津市大茂化學試劑廠，批號20170301）；糊精（天津市光復精細化工研究所，批號20140416）；玉米糊精（國藥集團化學試劑有限公司，批號20170401）。所用試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 枸杞顆粒制備 稱取適量枸杞子，10 倍量水提取3 次，每次1 h，合并提取液后濃縮，真空干燥成浸膏，加輔料混合均勻，以80% 乙醇為濕潤劑制軟材，過篩制粒，于60℃下烘干，整粒，即得［4］。

2.2 成型性考察 稱取枸杞顆粒適量（M1），過篩（1～5 號篩），稱定篩后質量（M2），計算成型率，公式為成型率＝（M2／M1） ×100%。

2.3 溶化性考察 稱取10 g 枸杞顆粒，加200 mL熱水攪拌5 min 后立即觀察，要求顆粒應全部溶化或輕微渾濁［1］。

2.4 吸濕性數據采集 根據2015 年版《中國藥典》 四部通則（9103 藥物引濕性試驗指導原則）進行試驗。將干燥具塞玻璃稱量瓶開蓋，置于含NaCl 飽和溶液的干燥器中24 h，稱定質量（M3）［5］，將枸杞顆粒平鋪于稱量瓶內，稱定質量（M4） 后置于干燥器中［6］，在不同時間點（2、4、6、8、10、12、24、36、48、60、72、84、96、108、120、132、144、156、168 h） 測定其質量（Mt），平行2 份，計算吸濕率，公式為吸濕率＝［（Mt-M4） ／（M4-M3）］×100%。

2.5 單一輔料篩選

2.5.1 枸杞顆粒成型性、溶化性 取可溶性淀粉、微晶纖維素、預膠化淀粉、糊精、羧甲基纖維素鈉、玉米糊精適量，與枸杞子浸膏以1∶1 比例混合均勻，制粒，按“2.2” “2.3” 項下方法測定成型率、溶解時間，結果見表1。由此可知，顆粒成型率均大于83%，加水后均在3 min 內全部溶解。

2.5.2 枸杞顆粒吸濕性 取“2.5.1” 項下枸杞顆粒，按“2.4” 項下方法測定吸濕率，繪制吸濕曲線，平行2 份，結果見圖1。由此可知，單一輔料配伍后顆粒吸濕曲線均在0～25 h 上升較陡，吸濕速率較快，吸濕量較大；25～168 h 曲線上升逐漸平緩，吸濕速率較慢；120 h 后逐漸達到平衡狀態，平均吸濕率依次為羧甲基纖維素鈉＞玉米糊精＞糊精＞預膠化淀粉＞可溶性淀粉＞微晶纖維素。

圖1 枸杞顆粒吸濕曲線（與單一輔料配伍）Fig.1 Hygroscopic curves for Lycii Fructus granules（compatibility with single excipient）

2.5.3 吸濕數據擬合 通常中藥制劑的吸濕性是以吸濕時間曲線、吸濕等溫曲線［7］、平衡吸濕量、臨界相對濕度［8］為評價指標，但它們各有不足［9］，為了使吸濕數據更為直觀準確，本實驗將其與4 種吸濕動力學模型（表2） 結合來量化吸濕過程［10］。通過SPSS 17.0 軟件對吸濕數據進行擬合，決定系數（R2） 越接近1，說明模型擬合效果越好，擬合度越高，吸濕曲線適應性越強［11］，結果見表3。由此可知，二項式、對數模型R2大于其他2 種模型，表明對吸濕數據的擬合度較高。

表2 吸濕模型Tab.2 Moisture absorption models

2.5.4 二項回歸分析 由于吸濕曲線與一元二次方程的左半段相似［12］，故本實驗對吸濕數據進行二項式回歸曲線擬合，得到吸濕方程為F＝at2＋bt＋c（a＜0），對其進行兩次一階求導，得到吸濕速度方程v＝dF／dt＝2at＋b、吸濕加速度方程v′＝dv／dt＝2a［13］，a值越大，則相同時間 內吸濕速度 越快［14］，吸濕剛開始時t＝0，v0＝b，吸濕平衡時間t′＝-b／2a。平衡吸濕率越小，說明顆粒吸濕量越少，輔料對浸膏的阻濕性越強，具體見表4，可知微晶纖維素、可溶性淀粉、預膠化淀粉平衡吸濕率最小；可溶性淀粉達到吸濕平衡所用的時間最少，預膠化淀粉次之。綜上所述，以平衡吸濕率為主要考察指標，結合成型性和溶化性，選擇平衡吸濕率較小、成型率較高的微晶纖維素、可溶性淀粉、預膠化淀粉，將其兩兩混合后作進一步考察。

表3 單一輔料吸濕數據擬合結果Tab.3 Results of moisture absorption data fitting for single excipient

表4 單一輔料吸濕數據二項式回歸分析Tab.4 Binomial regression analysis of moisture absorption data for single excipient

2.6 混合輔料篩選

2.6.1 枸杞顆粒成型性、溶化性 將可溶性淀粉、微晶纖維素、預膠化淀粉兩兩混合，枸杞子浸膏與其以1∶（0.5＋0.5） 的比例混合均勻，制粒，按“2.2” “2.3” 項下方法測定成型率、溶解時間，結果見表5。由此可知，配伍混合輔料后顆粒成型率較單一輔料變化不大，但外觀有明顯改善；顆粒溶化性良好，溶解時間短于單一輔料。

表5 混合輔料對枸杞顆粒成型性、溶化性的影響Tab.5 Effects of mixed excipients on the formability and solubility of Lycii Fructus granules

2.6.2 枸杞顆粒吸濕性 取適量枸杞顆粒，按“2.4” 項下方法測定吸濕率，繪制吸濕曲線，平行2 份，結果見圖2。由此可知，配伍混合輔料后顆粒吸濕曲線均在0～25 h 較陡，吸濕速率較快；25～168 h 曲線上升相對平緩，吸濕速率降低，平均吸濕率依次為可溶性淀粉＋預膠化淀粉＞微晶纖維素＋預膠化淀粉＞可溶性淀粉＋微晶纖維素。

圖2 枸杞顆粒吸濕曲線（與混合輔料配伍）Fig.2 Hygroscopic curves for Lycii Fructus granules（compatibility with mixed excipients）

2.6.3 吸濕數據擬合 按“2.5.3” 項下方法進行擬合，結果見表6。由此可知，對數模型擬合度更高，R2均＞0.98。

2.6.4 二項回歸分析 按“2.5.4” 項下方法進行分析，結果見表7。由此可知，可溶性淀粉＋微晶纖維素吸濕平衡時間最長；可溶性淀粉＋預膠化淀粉平衡吸濕率最高，吸濕初速度最大，但吸濕加速度最小。

表6 混合輔料吸濕數據擬合結果Tab.6 Results of moisture absorption data fitting of mixed excipients

表7 混合輔料吸濕數據二項式回歸分析Tab.7 Binomial regression analysis of moisture absorption data for mixed excipients

2.6.5 混合輔料處方確定 以平衡吸濕率為主要指標時，可溶性淀粉＋微晶纖維素、預膠化淀粉＋微晶纖維素配伍枸杞子浸膏的防潮性能最好，而且兩者相關數據無明顯差異，考慮到成本問題，選擇可溶性淀粉＋微晶纖維素進行實驗。最終確定，最優混合輔料處方為枸杞子浸膏、微晶纖維素、可溶性淀粉比例2∶1∶1，成型率為87.95%，平衡吸濕率為15.08%，吸濕平衡時間為138 h。

2.7 臨界相對濕度測定 枸杞子浸膏、微晶纖維素、可溶性淀粉以2∶1∶1 的比例混合均勻，以80%乙醇為濕潤劑制軟材，過篩制粒，60℃下烘干，過篩（1～5 號篩），得到枸杞顆粒。取7 份置于盛有不同種類過飽和鹽溶液的干燥器中，25℃下保存7 d 后取出，精密稱定質量，計算吸濕率，繪制吸濕平衡曲線［15］，平行2 份，結果見表8、圖3。由此可知，枸杞顆粒相對臨界濕度為77%，故在生產過程中環境相對濕度必須控制在77% 以下以減小水分對顆粒的影響，從而保證其質量。

表8 枸杞顆粒相對臨界濕度測定結果Tab.8 Results of critical relative humidity determination of Lycii Fructus granules

圖3 枸杞顆粒吸濕平衡曲線Fig.3 Hygroscopic balance curve for Lycii Fructus granules

3 討論

枸杞子是一味經典的藥食同源中藥材，因其安全有效受到大眾喜愛，但其中含有大量枸杞多糖，表現出極易吸濕的特性，導致在研發相關成品的過程中遇到巨大阻礙。研究發現，在枸杞成方制劑中加入適當單一或混合輔料可改變其吸濕性，從而達到防潮目的，故深入研究枸杞子浸膏的吸濕性，對制劑生產過程中的質量控制具有重要意義。

在一般研究中，所用的常規指標（吸濕時間曲線、吸濕等溫曲線、平衡吸濕量等） 均不能完整描述樣品吸濕能力。本實驗在此基礎上增加了4種吸濕模型進行擬合，以更直觀、科學、客觀的方式比較其吸濕特性，得到能直觀表征各輔料下顆粒吸濕能力的特性參數及最優處方（枸杞子浸膏-微晶纖維素-可溶性淀粉為2∶1∶1），可為枸杞子開發利用提供理論支持。