枸櫞酸鈉體外抗凝在血液灌流中的應用

劉雅潔，江文益，孫華鋒

（潮州市人民醫院 重癥醫學科，廣東 潮州 521000）

急性中毒（acute intoxication）是急診科常見的急危重癥疾病，其中急性藥物中毒是導致患者死亡的主要原因之一[1]。采用血液灌流（hemoperfusion,HP）清除已吸收入血的毒物是臨床搶救急性中毒的主要手段。血液灌流是指將患者的血液引流至裝有固態吸附劑的灌流器中，通過灌流器的吸附作用，清除血液透析中不能清除的殘留毒害物質，從而達到凈化血液的一種技術，主要用于搶救藥物和毒物中毒[2]。從70年代開始，加拿大、美、英等國都相繼報告了血液灌流的臨床應用。我國于70年代末期開始逐步進入這一領域。在血液灌流過程中，常需要抗凝處理，以保持血液灌流管路的通暢[3]。目前臨床多用低分子肝素作為主要的抗凝方式，枸櫞酸鈉體外抗凝這種新型方式則更多的被應用于治療模式下的連續性血液凈化（continuous blood purification，CBP），而臨床關于枸櫞酸鈉體外抗凝應用于急性藥物中毒患者血液灌流的報道相對較少[4]。為了進一步分析枸櫞酸鈉體外抗凝在血液灌流中的應用效果，我院選擇2016年10月-2019年10月40例行血液灌流的急性中毒患者進行分組研究，現將具體分析報告如下。

資料與方法 一、一般資料 選擇我院2016年10月-2019年10月符合ICU 收治指征的急性藥物中毒患者40例作為研究對象，男性23例，女性17例，年齡18～65 歲，平均年齡（45.12±5.59）歲；其中鎮靜催眠類藥物中毒16例，有機磷農藥中毒11例，滅鼠藥中毒5例，其他類型藥物中毒8例。根據抗凝方式不同隨機分為觀察組和對照組，每組各20例。對照組實施常規低分子肝素（LMWH）抗凝血液灌流，觀察組選擇枸櫞酸鈉體外抗凝血液灌流，2 組研究對象在性別、年齡、一般基礎資料對比上無特殊差異不具統計學意義（P＞0.05），均衡可比。

二、納入標準 研究對象確診符合急性中毒診斷標準[5]：①研究對象均為急性中毒轉入ICU 的患者；②均需進行血液灌流以清除入血毒物的患者；③患者及家屬愿意配合研究，并知情同意。排除標準：①合并其他危及生命的疾病；②嚴重肝腎功能不全者；③難以糾正的凝血功能障礙者。

三、治療方法 2 組患者均采用血液灌流治療。按步驟要求連接血液灌流器，于灌流前用0.9%Nacl 溶液進行預沖。灌流過程中，血流量設為200mL/min。對照組于血液灌流治療前30min 靜注60U/kg 低分子肝素鈣速碧林作為初始劑量進行抗凝治療，2h 后根據灌流器內凝血情況調整抗凝劑使用量。觀察組于體外循環的動脈端（離心部分），連接血液凈化機前靜注4.0%枸櫞酸鈉注射液進行抗凝治療。以血流速度的1.2～1.5 倍設定靜注抗凝劑滴速，同時在體外循環靜脈端（回心部分），以枸櫞酸鈉抗凝劑滴速的6 倍進行10%葡萄糖酸鈣靜注。并根據枸櫞酸鈉灌流組患者在灌流前、灌流后的30min、60min 時的血氣分析離子鈣濃度調節枸櫞酸鈉及10%葡萄糖酸鈣的使用量。

四、監測指標 對比2 組研究對象在血液灌流治療過程中灌流器管路凝血發生情況；監測并記錄2 組患者治療前后血小板計數及部分凝血活酶時間（APTT）；觀察2 組患者全身出血發生情況。

五、評價標準 血液灌流器發生凝血情況評價標準為三級[6]：①Ⅰ級：血液灌流治療中血液灌流器未出現凝結，壓力降幅≥30mmHg；②Ⅱ級：血液灌流治療中血液灌流器未出現凝結，壓力降幅＜30mmHg；③Ⅲ級：血液灌流治療完成血液灌流器出現凝結，壓力升高明顯，需及時更換血液灌流器管路。

六、統計學處理 采用SPSS25.0 處理，計數資料用n（%）表示，統計數據以±s表示，運用χ2檢驗進行比較分析，t檢驗；P＜0.05 表示其差異性顯著，具有統計學意義。

結果 一、2 組血液灌流器發生凝血情況比較經不同抗凝方法進行血液灌流治療后，觀察組血液灌流器I 級凝血發生率明顯高于對照組（P＜0.05）；未發生Ⅲ級凝血，見表1。

二、2 組治療前后血小板計數、APTT 指標比較 2 組患者治療前血小板計數、APTT、PT、Fib指標對比無顯著差異（P＞0.05）。經不同抗凝方法進行血液灌流治療后，觀察組血小板計數遠高于對照組（P＜0.05），而APTT 則低于對照組（P＜0.05），見表2。

三、2 組患者出血情況比較 對照組共有11例（55%）出血患者，其中穿刺部位滲血6例、皮下出血4例，血尿1例，出血病例給予止血處理，出血均停止；觀察組在血液灌流治療過程中及治療完成后未發現明顯出血情況，其出血率明顯低于對照組（P＜0.05）。

討論 在血液灌流治療過程中，抗凝是完成血液灌流的首要條件。一般情況下，血液灌流器會在吸附2h 左右達到飽和值，患者服毒量越大，所需要吸附時間就越長，因此就需要抗凝劑延長治療時間。臨床常用抗凝效果突出的低分子肝素鈣作為血液灌流抗凝劑，但由于肝素鈣抗凝影響因素多，作用程度控制較難，容易出現灌流器內凝血或引起凝血功能障礙等不良事件，且價格較昂貴，臨床推廣有一定局限性[7]。在體外循環加入枸櫞酸鈉，枸櫞酸根離子與游離鈣離子結合成難以離解的枸櫞酸鈣，枸櫞酸鈣又經體內三羧酸循環發生代謝轉化，通常枸櫞酸轉化為HCO3-比例為1∶3，即1mmol 枸櫞酸可轉化為3mmolHCO3-，并可適當糾正患者體內的酸中毒。同時，可顯著降低局部游離鈣離子濃度，阻止凝血酶原轉化為凝血酶，起到局部抗凝作用，使患者體內凝血功能保持正常，不影響全血活化部分凝血活酶時間，即可起到體外循環抗凝作用，又不影響體內凝血功能，降低體內出血的發生率。枸櫞酸鈉與常規肝素抗凝相比，最大優勢是局部抗凝效果佳，且抗凝程度可控，在保障血液灌流的同時對全身凝血影響小，相對安全。本次研究結果表明，在血液灌流中使用枸櫞酸鈉作為抗凝劑，灌流器未發生明顯凝血現象。在治療中及完成后患者也未發生明顯的出血情況；而使用常規低分子肝素抗凝時，2例發生Ⅲ級凝血；11例患者（55%）出現出血，包括6例穿刺部位滲血、4例皮下出血，1例血尿，這說明常規肝素鈣抗凝在體外抗凝的同時會影響體內凝血功能，有加重出血傾向的可能。枸櫞酸鈉用于血液灌流時抗凝效果良好，幾乎沒有出血并發癥的發生，這是因為枸櫞酸鈉降低離子鈣后同時抑制了補體激活，改善了膜的生物相容性，能有效抑制粘附因子的表達，避免引起無肝素相關的白細胞和血小板降低，且不影響內環境，可有效減少血液灌流的并發癥。在血液灌流治療中血小板減少是最主要的并發癥，在此過程中，血小板會受到吸附劑的吸附及破壞，可下降約30%～40%[8]。本文中，2 組血小板計數相較治療前均有減少，觀察組血小板下降約為28.9%，對照組血小板下降約為59.2%，觀察組血小板計數減少程度和APTT 延長程度均優于對照組，說明枸櫞酸鈉抗凝效果明顯，可有效減少灌流器內凝血的發生，避免血小板和凝血因子的消耗，降低了患者全身出血等相關并發癥的發生率。因此，枸櫞酸鈉抗凝是一種在急性藥物中毒患者血液灌流治療中安全性較高的具有體外循環抗凝性，卻無體內抗凝作用，不引起體內出血的理想型抗凝機制，可進一步在臨床中展開推廣并應用。

表1 2組血液灌流器發生凝血情況對比［n（%）］

表2 2組治療前后血小板計數、APTT指標對比（±s）

表2 2組治療前后血小板計數、APTT指標對比（±s）

組別例數觀察組 20對照組 20 t-P-血小板計數（×1010/L）治療前 治療后APTT（s）治療前 治療后14.52±2.28 10.32±4.15 23.26±11.16 33.29±11.16 14.67±2.36 5.99±2.63 23.21±4.42 52.45±26.75 0.2796 3.7609 0.4315 5.8356＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05