大劑量丙種球蛋白治療新生兒ABO溶血病誘發壞死性小腸結腸炎的研究進展

汪瑜　李占魁　張莉　于西萍

兒壞死性小腸結膜炎也不斷增加。該文通過回顧大樣本、隨機對照、多中心的研究等相關文獻，對此現象的機制作一綜述。機制包括五大方面：包括丙種球蛋白自身的高粘度性形成血栓、可提升多種細胞因子表達、新生兒溶血病本身的病理生理、患兒出生因素、多種其他因素聯合等。結論提示我們，在使用丙種球蛋白治療新生兒溶血病時，必須嚴格掌握其適應證、使用中等劑量、降低 ?輸注時的濃度和速度，從而最大限度地避免或減少一系列并發癥的發生。

[關鍵詞] 新生兒ABO溶血病; 丙種球蛋白; 壞死性小腸結腸炎

[中圖分類號] R246.4 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-0742（2020）04（c）-0196-03

Research Progress of High-dose Gamma Globulin in Neonatal ABO Hemolytic Disease-induced Necrotizing Enterocolitis

WANG Yu1， LI Zhan-kui2， ZHANG Li2， YU Xi-ping2

1.Xi'an Medical College， Xi'an 710000， China; 2.Department of Neonatal， Northwest Women's and Children's Hospital， Xi'an， Shaanxi Province， 710016 China

[Abstract] In recent years， although intravenous high-dose gamma globulin has been effective in treating neonatal ABO hemolytic disease， neonatal necrotizing enteroconjunctivitis caused by it has been increasing. This article reviews the related literature on large samples， randomized controlled trials， and multicenter studies， and reviews the mechanism of this phenomenon. The mechanism includes five major aspects： including the high viscosity of thromboglobulin itself， which can increase the expression of various cytokines， the pathophysiology of neonatal hemolytic disease itself， the birth factors of children， and a combination of other factors. The conclusion suggests that when using gamma globulin to treat neonatal hemolytic disease， we must strictly grasp its indications， use medium doses， and reduce the concentration and speed of infusion， so as to minimize or reduce a series of complications.

[Key words] Neonatal ABO hemolytic disease; Gamma globulin; Necrotizing enterocolitis

新生兒 ABO 溶血病（ABO hemolytic disease of the newborn， HDN）是新生兒早期高膽紅素血癥的主要病因，重癥病患可并發膽紅素腦病甚至死亡，是嚴重危害新生兒生存及預后的疾病之一。近年有研究表明靜脈應用大劑量丙種球蛋白（Intravenous Immunoglobulin G，IVIG）治療新生兒 ABO 溶血病所致的高膽紅素血癥，效果顯著，不僅可減少膽紅素腦病的發生，更可以大大降低換血的需要[1-2]。但是，國內外越來越多的研究提示，應用IVIG 治療新生兒溶血病，可增加新生兒壞死性小腸結腸炎 （necrotizing enterocolitis， NEC）的發病率[3-4]。該文就臨床上大劑量使用IVIG治療新生兒ABO溶血病，導致NEC的研究進展作一綜述。

1 ?新生兒ABO溶血

新生兒溶血病是指由于母嬰血型不合引起的新生兒同族免疫性溶血性疾病[5]，其中，ABO血型不合的發生率最高，以母/子血型O/A（B）組合最為常見。臨床表現為黃疸出現早、程度重、進展快，部分合并輕度貧血。若未能及早發現、診斷并積極干預，會導致病情進展迅速，部分患兒需要換血治療，嚴重者甚至并發膽紅素腦病，后者是導致兒童傷殘的重要原因之一， 嚴重影響新生兒的生存質量及預后。

2 ?IVIG

IVIG 是一種從供者的總血漿中提取的、經過濃縮純化的免疫球蛋白溶液，可用于以抗體產生不足或缺失為特征的原發性或者選擇性的繼發性免疫缺陷病患者的替代治療，也可用于治療嚴重的同種免疫血小板減少癥和新生兒同種免疫溶血性黃疸[6]。2004年美國兒科學會推薦，使用高劑量的IVIG （0.5～1 g/kg） 作為治療新生兒ABO溶血的一種方法，但就是否常規使用，尚未統一[7]。2016、2017、2018、2019年李英、張燕、江寶林、陳新亞等報道，大劑量使用IVIG配合藍光照射等輔助治療手段，新生兒ABO溶血病患兒住院時間、黃疸消失時間均顯著減少;血清總膽紅素（TBIL）、紅細胞壓積（HTC）、血紅蛋白（Hb）、外周紅細胞計數（RBC）等臨床指標水平也有大幅度下降[8-11]。歸納以上著者的意見，推測理論依據如下：對于ABO 溶血病患兒，大劑量IVIG可以率先與紅細胞結合，不會出現紅細胞致敏反應，而且還成功可以阻斷單核巨噬細胞受體，確保已經致敏的紅細胞延遲破壞，從而降低新生兒患兒的溶血風險等[12]。

3 ?新生兒壞死性小腸結腸炎

然而，近年來，關于使用大劑量 IVIG 治療新生兒ABO 溶血病后發生壞死性小腸結腸炎（NEC）的報道日漸多發： 2016年Lieberman L、2017年SAMUELS N分別發現，接受了IVIG治療的ABO溶血病的某些新生兒患者，72 h 內后出現 NEC 的臨床表現，從而認為IVIG 是引起ABO 溶血病患兒發生 NEC 的獨立危險因素[13-14]。在國內也有類似報道：杜越等通過分析調查新生兒 ABO 型溶血患兒后發現，雖然療效滿意，但必須高度重視應用大劑量IVIG治療新生兒ABO溶血的適應證、密切關注輸注后的反應及輸注時的液體流速，使 NEC 發生率降到最低[15];2016年Yang Y等通過對PubMed， Embase， Cochrane databases 等英文數據庫， 以及萬方、VIP， 中國知網等中文數據庫進行了大樣本的Meta分析發現，新生兒出生體重對于NEC發生有顯著性影響，同時大劑量IVIG對于新生兒溶血患兒發生NEC有著顯著影響，但對于NEC的致死率影響不大[16]。

4 ?IVIG治療新生兒ABO溶血病導致NEC的機制

有關 NEC 的發病機制，大量的動物實驗及臨床觀察均證實早產、感染及腸道缺血缺氧是發生該現象的主要原因。晚期新生兒以及足月兒發生NEC的病理生理過程和臨床表現不同于未成熟早產兒，前者歸咎于腸道缺血缺氧 （由血栓形成所致），后者則源于感染。具體如下。

①IVIG高粘度形成血栓所致。 Geng J等報道過 IVIG 可能會引起患有免疫介導性疾病的成年人深靜脈血栓形成。血栓形成發生在輸注 IVIG 后的 3 d內，這是由于 IVIG制劑的高黏度所致[17]。由于 IVIG 在新生兒出生后的最初數天使用，因此其促血栓形成的作用加重了胎兒或剛出生新生兒自身的生理性高凝狀態，增加了新生兒小腸血栓形成的危險，可能導致 NEC的發生。

②IVIG 可提升多種細胞因子表達。IVIG 通過提升 NO 合成酶的基因表達，加快白細胞介素 6（ IL-6） 、腫瘤壞死因子（ TNF-α）及 IL-8 等諸多細胞因子的合成。這些細胞因子，特別是 TNF -α 可增加內皮素 A 型受體（ ETA） 和內皮素 1（ ET -1） 受體的表達。因而，NO、ETA、ET -1 及 TNF-α 的相互協同作用改變了的血管緊張度，加劇了網狀內皮系統的封閉[18]。

③與HDN本身的病理生理有關。新生兒ABO溶血病時，紅細胞破裂后會釋放出大量紅細胞素和磷脂類凝血活酶類物質及血小板破壞釋放的血小板第 3 因子，一系列反應促發了內源性凝血及血液中血小板黏附[7]。新生兒ABO 溶血病的這一病理生理特點，使得患兒血液黏滯度提高，增加小腸血栓形成的危險級，改變了血管緊張度，由此導致腸系膜缺血、腸管擴張、腸黏膜壞死、腸道細菌過度生長及移位，從而加劇了 NEC 的發生[17]。

④患兒出生因素：出生體重、女性新生兒、母親剖宮產、出生后長時間復蘇、5 min內Apgar評分過低都是NEC的危險因素[19]。如果此時使用大劑量IVIG，則NEC的發生率大大增加。

⑤多種其他因素聯合作用。新生兒溶血病、密集的光療、靜脈大劑量使用IVIG、腸道發育不成熟等因素，會同時增加NEC的發生[20]。

5 ?結論及展望

雖然靜脈輸注大劑量IVIG在治療新生兒ABO溶血時有一定療效，但不可以將其作為首要的治療措施。而且，在使用中必須嚴格掌握其適應證、使用中等劑量、降低 IVIG 輸注時的濃度和速度，從而最大限度地避免或減少NEC等一系列并發癥的發生。今后，還需進行大樣本、多中心調查及動物實驗以進一步驗證兩者之間的關系，從而為制定規范化治療方案提供理論依據。

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（收稿日期：2020-01-04）