冠脈金屬支架設計工藝研究及應用概述

摘 要：冠脈金屬支架是心血管介入類醫療器械產品的代表，本文主要對冠脈金屬支架發展和現狀，支架開發設計流程和生產轉換技術工藝進行了研究闡述。同時對316L、L605、鎂合金支架設計特點進行了對比研究，并對其今后優化、產品化應用提出建議方法。最后對介入類支架產品發展提出了展望。

關鍵詞：冠脈支架;支架設計流程;技術工藝;鎂合金;鈷鉻合金

一、冠脈金屬支架發展和現狀

冠心病是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的簡稱，是指當冠狀動脈出現動脈粥樣硬化或功能性改變，導致心肌供血障礙而引起心絞痛、心肌梗死或猝死為主要表現的心臟病。冠心病治療的重點是降低心臟病發作和中風風險以及控制癥狀。有效治療方法包括：藥物治療、冠脈搭橋手術和介入治療。如果患者血管堵塞程度達到75%，不適癥狀明顯應及時考慮支架放置，介入治療是目前冠心病治療非常成熟的方法，無需像搭橋手術那樣進行開胸，是通過手腕部或大腿部血管，將支架植入到血管病變處的微創手術，使狹窄堵塞的血管恢復暢通，進而改善心臟血液循環，緩解消除胸悶疼痛、心絞痛等癥狀，有效避免心血管疾病人身事故發生。

自1987年成功實施世界第一例冠狀動脈支架植入術以來，冠狀支架先后經歷了金屬裸支架（BMS）、藥物洗脫支架（DES）、可降解/可吸收冠脈支架（BDS）三個里程碑式的大發展。其中金屬裸支架、藥物洗脫支架、可降解/可吸收冠脈支架（可以高分子聚合物為支架基體）是以金屬作為支架基體的。目前在國內市場上銷售的藥物支架系統的公司主要有：雅培、波士頓科學、美敦力公司、樂普醫療、上海微創醫療、山東吉威。其中，雅培、波士頓科學和美敦力三家外國企業約占20%的藥物支架中國市場份額，另外三家為國內企業，約占70%的藥物支架市場份額，隨著國內支架產品質量越來越好，微創醫療早已取代國外公司成為國內藥物支架市場占有率第一的企業。

近年，國內支架市場競爭日益激烈。北京美中雙和醫療器械股份有限公司就是其中一員，是我國第一代專注于心臟介入領域醫療器械研發、生產、銷售、服務的高科技企業。公司主要產品主要包括：三氧化二砷藥物涂層支架輸送系統、電生理導管、一次性使用血管內球囊擴張導管、一次性使用無菌壓力泵等。2018年其原創產品三氧化二砷藥物涂層洗脫支架輸送系統被科技部社會發展科技司頒布為國際原創產品，三氧化二砷藥物涂層支架是藥物洗脫金屬支架里的一顆耀眼明星。

二、冠脈金屬支架設計開發流程及生產工藝研究

血管支架是第三類具有較高風險、需要采取特別措施嚴格控制管理以保證其安全、有效的醫療器械。冠脈金屬支架研發設計過程需嚴格按照企業建立的完善質管體系去實施，具體可遵循ISO13485：2016（YY/T0287-2017等同采用）里面的產品設計開發流程。待支架開發項目立項批準并完成策劃后，需對支架產品技術要求相關的設計輸入進行驗證并設計輸出，同時在產品注冊提交前對產品進行產品型式檢驗、動物實驗、開展臨床等進行設計確認，在不斷改進完善中完成最終的產品設計生產轉換。其中支架結構設計和生產工藝技術是支架能否成功設計制作的關鍵。以下著重介紹冠脈支架的結構設計方法、原則以及支架生產過程中涉及的核心工藝技術：

有限元分析技術已被廣泛應用于心血管支架領域，主要利用有限元對冠脈支架力學行為分析和結構優化，對像研發并生產具有自主知識產權冠狀動脈支架產品的美中雙和這類公司顯得尤為重要。血管支架有限元機構設計開發流程為：①提出支架設計一般準則;②確定支架大體結構及設計支架性能參數指標;③利用AUTOCAD、SolidWorks、Pro-E軟件三維建模出不同的支架圖形;④利用Abaqus等網格劃分和有限元專用分析軟件進行靜態擴張和壓握等模擬結果分析，優選出模擬結果達標的圖形設計;⑤實際生產出圖形支架，對支架支撐力、短縮和回彈比率、柔順性、壓握和擴張均勻性、疲勞斷裂等進行測試，驗證有限元分析結論，驗證不合格，重新確定支架結構和設計參數，進行再次模擬及驗證。在有限元設計開發流程中舉一例。何為支架設計的一般準則，通過多年來對冠脈支架技術積累和理解，認為支架設計一般準則即為支架產品設計所必須遵守的基本原則：“安全有效性原則、支架設計平衡性原則、支架創新性原則”。支架設計平衡性原則包括：支架結構性能之間的平衡、支架平臺和藥物系統之間的平衡、支架平臺和與之匹配的輸送型球囊導管之間的平衡;支架一般由環狀支撐體和連接體組成的，環狀支撐體的結構特點直接影響支架的徑向支撐力，連接體結構特點直接影響支架的柔順彎曲性能，支架擴張的范圍（φ2.0mm∽φ4.0mm）一定程度上可通過增減環狀支撐體上的波形單元數來控制調節。以上這些可視為支架結構設計的一般準則，可是按照支架結構性能之間的平衡性原則來講，短支撐體能使徑向支撐力大幅度增加的同時，但勢必會影響到支架擴張變形的應力應變和支架長度方向上的支撐體數量，需尋求結構設計的平衡點。所以支架設計平衡性原則很重要，在支架設計開發及優化過程的始末須嚴格遵循。

在總結已有支架和冠脈支架生產制作工藝探索實踐經驗看，得出目前藥物洗脫支架的最優加工工藝流程為：①管材激光切割出支架;②酸洗去渣去氧化皮后熱處理;③電化學拋光;④徹底清洗和預處理后藥物噴涂;⑤與配套球囊導管壓握組裝;⑥滅菌解析后多層包裝。其中涉及到的核心工藝技術有支架切割雕刻、酸洗與拋光表面防護、藥物噴涂和監測控釋關鍵工藝技術，以及滅菌特殊工藝技術等;因為冠脈洗脫支架的基體有316L不銹鋼、鈷鉻合金、鎳鈦合金、鎂合金多種，根據這些金屬的活潑特性不同，耐酸腐蝕性不同等特點，切割后的去渣酸洗配方就需要專門研究，通過不斷地實驗摸索找到與之相適宜的酸洗配方（硝酸對不銹鋼去渣影響較大，鹽酸對鈷鉻合金去渣影響較大，氫氟酸對鎳鈦合金去渣影響較大。并且為了得到理想的酸洗表面質量，需要不同酸液的復配，同時添加必要的金屬緩蝕劑以防止過度酸洗。選擇適用的酸洗設備如超聲波清洗機以及酸洗溫度和時間應嚴格把控）。而且為了提高金屬的耐腐蝕性、保證支架精密尺寸、增加支架表面生物相容性等緣故，需要對其進行電化學拋光表面處理，同理也是每種金屬基體支架有其獨特的拋光液成分配方。支架酸洗和拋光的工藝技術不同廠家有一定的技術壁壘，須在支架的研發和生產過程中不斷地去完善改進，提值增效。

三、316L不銹鋼及鈷鉻合金支架設計特點對比及產品優化

目前市場上的金屬冠脈支架材料可分為不銹鋼、鈷鉻合金、鎳鈦合金。其中，鎳鈦基支架多數為編織的自膨脹支架，這里不再贅述。我司和國內吉威、賽諾廠商現行產品所用材料為316lL不銹鋼，其具有耐腐蝕性、耐高溫等特點，外觀光潔度好，具有優秀的加工硬化性，機械性能良好，需要在1000-1100℃的溫度范圍內進行固溶退火，以達到材料組織的均勻一致，提高材料的綜合機械性能。相對于316L不銹鋼，鈷鉻合金具有更高的密度，顯影性更好;更高的拉伸強度，在滿足基本力學性能的同時，可以使支架設計的更薄，增大支架的柔順性和輸送性能。同時，較薄的支架壁厚可以一定程度上降低血管血栓發生率和高的再狹窄率。正式基于此，目前在國內外眾多廠商使用的是鈷鉻合金支架（L605牌號）。

不銹鋼和鈷鉻合金支架目前是市場上冠脈洗脫支架最常用基體，發展也日益成熟，在生物材料支架未大行其道的情況下，今后很長的一段時間內這兩種支架仍是市場產品的主流。但是經過十多年的應用也逐漸暴露出一些不足和弊病，如易致血栓形成，再狹窄率高，造成血管壁損傷以及永久保留體內等等。針對以上不足，這兩種支架如何完善優化呢：1.繼續通過有限元分析與生產測試驗證相結合的思路，提高支架的通過性、柔順性、均勻性、支撐性，把支架做的更小、更精、更安全;2.材料學、生物學、藥學等各學科應加強協同，細致研究新型載體或復合載體的控釋機制，實驗研究對比開發出更快血管內皮化、更好的抑制內膜增生、減少再狹窄的藥物系統，進而開發出生物相容性和力學性能搭配更理想的洗脫支架。

四、可降解吸收基體（鎂合金）支架設計特點及產品化應用

可降解/吸收支架被認為是血管介入領域的第4次革新，其短期能夠對血管起支撐作用，血管內皮生成后，支架逐漸降解消失，使血管恢復的同時避免了永久性支架帶來的負效應。除了近1年來已通過國家藥品監督管理局審批通過的樂普醫療及山東華安生物兩廠家的高分子聚合物基體支架外，目前鐵基、鋅合金、鎂合金支架也是研發熱點。本文著重介紹下鎂合金支架設計特點及應用須攻堅的難點有哪些方面：

Erinc等人建立的鎂合金作為可降解生物植入材料的鑒定標準：1、在37℃模擬體液中的腐蝕速度應小于0.5mm/年，有效服役期在3-6個月。2、室溫屈服強度>200MPa，延伸率>15%。從此標準我們可知，鎂合金的管材機械性能和降解速度是關鍵的控制指標，同時作為植入材質其基體的生物相容性也是必須考慮重視的。Raimund Erbe等人報道了全球第一個鎂合金支架的前瞻性、非隨機多中心臨床試驗，結果顯示：鎂合金生物可降解支架的機械性能良好，隨訪期間，植入支架后的患者并沒有發生心梗、亞急性或晚期血栓事件。正是由于其良好表現，國際國內對于鎂合金支架的研究一直未有中斷。德國Biotronik公司生產了世界上首款可吸收鎂支架，并不斷完善更新換代，多次的臨床實驗報告顯示，鎂合金可降解支架具有與非降解金屬支架同樣的植入優勢;國內以中科院金屬所、上海交大袁廣銀團隊與北大奚廷斐團隊為代表，對于鎂合金支架也系統的傾心研究多年，在鎂合金合金成分（輕稀土配方）與管材拉拔制作上，在支架降解防護上均有所突破，其中動物實驗6月隨訪證實了鎂合金支架具備優異的組織相容性和內皮化能力，并未造成明顯血管損傷、炎癥、血栓和再狹窄現象，初步顯示其臨床應用的安全性和有效性。

基于鎂合金作為金屬材料所特有的強度、脆性、延伸率、活潑金屬等，并借鑒多年來國內外各公司科研院所開發研究內容，認為鎂合金作為冠脈支架產品化應用還需在如下幾個方面進一步深入研究：1、明確鎂合金成分配方（考慮生物相容性），在國內外能夠找尋到具有管材坯料的細晶化處理能力、并保證管材外觀質量和力學性能的拉拔供管廠商;2、在鎂合金表面改性或表面涂層防護處理上做好文章，有效延長其加工支架的降解時間，在體外進行降解模擬實驗的同時，積極開展大動物實驗驗證其降解防護和涂覆藥的安全有效性研究實踐（表面處理及藥物涂層均應考慮生物相容性）;3、通過支架結構設計保證其良好的徑向支撐力、更好的彎曲性能和血管順應性;4、推進支架可視性、支架降解產物及代謝的實驗專項研究。相信隨著研究和完善，做出更大的突破，使鎂合金可降解支架在治療心血管疾病方面發揮重大作用。

五、介入手術支架的最新研究及展望

首先，回顧介入治療發展歷程，從1977年首例球囊擴張術至今，經歷了球囊擴張時代、金屬裸支架時代、金屬藥物支架時代。目前已迎來了生物可降解/可吸收的支架時代，現以國際通用的醫療級可吸收材料-完全可降解高分子聚合物（PLLA）為支架基體的NeoVas和XINSORB?品牌就是生物可吸收支架的先行者，鎂合金、鋅合金支架等可降解支架也在蓄勢待發。BDS在血管1-3年左右被降解吸收后，體內再無異物存留，植入早期（6-9個月左右）即完成支撐狹窄血管使命，恢復血流供應，可避免藥物洗脫支架（DES）永久留存體內帶來的極晚期安全性風險;

再者，在介入手術支架涂覆藥物上目前研究的頗多，隨著動物實驗和臨床大量的數據統計可知，支架表面載藥也由最初的經典抑制類藥物紫杉醇、雷帕霉素、三氧化二砷在向新一代的藥物研究發展，尤其是雷帕霉素的衍生物如：依維莫斯、佐他莫斯、他克莫斯等。同時為達到理想的支架涂層藥物控釋效果，企業也在嘗試通過幾類高效免疫抑制類藥物復合方式對支架進行噴涂，從而達到藥物治療的最佳效果。當然為了使藥物洗脫支架（DES）藥物涂層系統更加優異，不同廠家與科研院所團隊在不同時期對支架基體形貌、載藥聚合物（降解和非降解孰優孰劣仍缺乏大量臨床數據的科學論斷）、緩釋給藥模式（納米靶向等）、藥物涂層技術研發新工藝新設備等均進行了縱深細致研究，且均有良好的發展勢頭。

最后，介入類支架研發攻關的項目種類較多。冠脈金屬支架抑或是冠脈可降解/可吸收支架僅是心血管介入手術領域的一個代表。隨著醫療器械產業的不斷發展，支架家族在不同領域均進行了長足的發展：諸如神經介入領域的神經支架（配合彈簧圈使用）和神經取栓支架，外周介入領域中的自膨外周鎳鈦支架，應用于胸、腹主動脈的覆膜支架和應用于腔道狹窄的非血管支架。這些不同支架均是目前乃至今后一段時期內研發技術創新的熱點，當然也是作為醫療器械產品研發技術人員不斷追求卓越的動力。

參考文獻

[1]顧興中等.冠狀動脈支架的設計與加工工藝.東南大學學報，2005.

[2]奚廷斐等.鎂合金降解血管支架研究進展.金屬學報，2017.

[3]王偉強等.冠狀動脈支架力學行為有限元分析及其結構優化，2005.

作者簡介：

陳中輝（1980），男，大學本科學歷，2005年畢業于佳木斯大學金屬材料工程與科學學院，2005-2013年工作于“秦皇島首鋼長白結晶器有限責任公司表面處理廠”，目前工作于“北京美中雙和醫療器械股份有限公司”，從事冠脈支架產品技術工作多年。）