注射用丹參多酚酸鹽與阿司匹林聯用治療冠心病心絞痛臨床定位的四維度設計成

馮鏡茗 王連心 謝雁鳴

摘要?現代中西藥聯合用藥中，中醫藥一直有著其不可或缺的作用，對疾病有著不可替代的療效，為了證明中藥的精準定位，研究者應當采用多維度的設計，解決不同階段不同需求的問題。本文以上市后藥品注射用丹參多酚酸鹽療效評價精準定位為例，對四維度療效評價及機制研究設計思路予以介紹，探索中醫藥在重大疾病治療中不可或缺的治療價值。首先，從HIS真實世界數據分析中發現了注射用丹參多酚酸鹽常與阿司匹林聯合使用治療冠心病心絞痛，然后使用系統評價對注射用丹參多酚酸鹽常與阿司匹林聯合使用治療冠心病心絞痛的療效進行了驗證，進一步采用網絡藥理學探索其療效機制，發現二者聯合用藥對冠心病心絞痛的治療有著共同的信號通路，有療效增強和相加作用。最后，在前期3個維度的研究基礎上，采用PRCT優效性試驗設計，以血栓彈力圖的檢測作為客觀評價指標，以驗證注射用丹參多酚酸鹽與阿司匹林聯合用藥治療冠心病心絞痛的療效。以期本范例為中藥藥品上市后療效評價精準定位提供范例，供臨床科研工作者參考和借鑒。

關鍵詞?注射用丹參多酚酸鹽;冠心病心絞痛;精準定位;循證評價;多維度;實用性隨機對照試驗;血栓彈力圖;方法學

Four-dimensional?Design?of?Clinical?Localization?of?Salvianolate?Injection?Combined?with?Aspirin?in?the?Treatment?of?Coronary?Heart?Disease?Angina?Pectoris

CHENGFENG?Jingming，?WANG?Lianxin，?XIE?Yanming

（Institute?of?Basic?Research?in?Clinical?Medicine，?China?Academy?of?Chinese?Medical?Sciences，?Beijing?100700，?China）

Abstract?In?modern?times，?traditional?Chinese?medicine（TCM）has?always?played?an?indispensable?role?in?the?combined?use?of?traditional?Chinese?and?western?medicine，?and?has?irreplaceable?curative?effects?on?diseases.?To?prove?the?accurate?positioning?of?TCM，?researchers?should?adopt?multi-dimensional?design?to?solve?problems?of?different?needs?at?different?stages.?In?this?paper，?the?precise?positioning?of?the?efficacy?evaluation?of?Salvianolate?Injection?of?post-marketing?drugs?was?taken?as?an?example?to?introduce?the?design?ideas?of?the?four-dimensional?efficacy?evaluation?and?mechanism?research，?in?order?to?explore?the?indispensable?therapeutic?value?of?TCM?in?the?treatment?of?major?diseases.?First?of?all，?the?HIS?data?analysis?found?in?the?real?world?for?Salvianolate?Injection?is?often?associated?with?aspirin?use?in?the?treatment?of?coronary?heart?disease?angina?pectoris，?and?then?the?systematic?evaluation?was?used?for?verifying?the?effects?of?Salvianolate?Injection?associated?with?aspirin?in?the?treatment?of?coronary?heart?disease?angina?pectoris，?further?to?explore?the?curative?effect?by?using?network?pharmacology?mechanism，?which?found?common?signaling?pathways?for?the?combination?treatment?of?coronary?heart?disease?angina?pectoris?and?has?efficacy?enhancing?and?additive?effect.?Finally，?on?the?basis?of?the?previous?three?dimensional?studies，?PRCT?optimal?efficacy?test?design?was?adopted，?and?the?detection?of?thrombus?elasticogram?was?used?as?an?objective?evaluation?index?to?verify?the?efficacy?of?Salvianolate?Injection?combined?with?aspirin?in?the?treatment?of?coronary?heart?disease?and?angina?pectoris.?It?is?expected?that?this?example?will?provide?an?example?for?the?accurate?positioning?of?the?post-marketing?efficacy?evaluation?of?TCM?drugs?for?the?reference?of?clinical?researchers.

Keywords?Salvianolate?Injection;?Coronary?heart?disease?angina?pectoris;?Precise?positioning;?Evidence-based?evaluation;?Multidimensional;?Practical?randomized?controlled?trials;?Thrombus?elasticity?diagram;?Methodology

中圖分類號：R242;R33文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.01.001

丹參多酚酸鹽注射液是國家二類中藥新藥，有著良好的改善微循環、抗氧化應激、抗血小板聚集、抗血栓形成、調節血脂代謝等藥理作用，主要應用于冠心病心絞痛[1]、腦梗死[2]的治療，有顯著的治療效果，且可用于肝、腎、肺等重要臟器的相關疾病治療。丹參多酚酸鹽具有促進血管生成、改善血管內皮功能等作用[3]。

有研究數據表明[4]，患者在使用阿司匹林治療冠心病出現阿司匹林抵抗發生率高達38.7%，并且，在醫院信息系統（Hospitol?Information?System，HIS）真實世界數據分析中發現注射用丹參多酚酸鹽常與阿司匹林聯合使用治療冠心病心絞痛療效顯著的線索，使研究團隊有了研究方向，進而有了從四維度對注射用丹參多酚酸鹽常與阿司匹林聯合使用治療冠心病心絞痛療效進行臨床精準定位的設計思路，從系統評價尋找療效證據，通過網絡藥理學尋找療效機制，進一步開展隨機對照試驗驗證療效，采用前瞻性、多中心、實用性隨機對照試驗設計方法進行循證評價，“注射用丹參多酚酸鹽與阿司匹林聯合用藥治療冠心病心絞痛臨床研究”。研究于2015年8月7日通過中國中醫科學院西苑醫院醫學倫理委員會倫理審批，于2016年2月24日獲得Clinical?Trail注冊號（NCT02694848）。

1?注射用丹參多酚酸鹽的藥學研究

1.1?藥物成分

注射用丹參多酚酸鹽的主要化學成分為以丹參中水溶性丹參多酚酸為有效成分（其中80%為丹參乙酸鎂，其余20%包括迷迭香酸鈉、紫草酸鎂、丹參素鉀、紫草酸二鉀、丹參乙酸二鉀等），加入甘露醇等輔料，經活性炭除熱原、微孔濾膜過濾，再冷凍干燥而得的現代中藥凍干粉針制劑[5]。

1.2?藥理作用

注射用丹參多酚酸鹽的藥理作用有：1）保護心肌細胞，抑制心肌細胞缺血凋亡[6-9]。2）對血管內皮細胞損傷具有保護作用，能顯著改善ACS患者血小板活化功能，抑制損傷后內膜的增生，抑制炎性反應[10-12]。

1.3?功能主治

注射用丹參多酚酸鹽是一種具有活血、化瘀、通脈功效的注射液，適應證為I、Ⅱ級冠心病穩定型心絞痛，心絞痛癥狀表現為輕、中度，適用于中醫辨證為心血瘀阻證的患者，有胸痛、胸悶、心悸的患者適合使用。

2?HIS真實世界分析

HIS[13]是指利用計算機軟硬件技術以及網絡通信技術，對醫院及其所屬各部門進行綜合管理，對在醫療活動各階段所產生的各種數據進行傳輸、采集、儲存、處理，并加工生成各種信息的信息系統，屬于真實世界研究。真實世界研究有著以下幾方面的優勢：1）納入的人群均為臨床實際的患者群體，沒有嚴格的納排標準，覆蓋人群廣，樣本量大;2）基于患者醫院或臨床實際選擇進行分組，不一定要隨機化;3）真實世界的評價結果基于臨床真實環境，外部真實性好;4）規模更大，證據資源更豐富。真實世界研究[14]外部真實性好、外推性強以及有很好的實際應用價值，與隨機對照試驗相得益彰，因而可適用于中醫藥的療效研究。基于HIS真實世界的數據對藥品療效的研究，能夠客觀、準確地反映臨床實際療效，為選擇診療方案提供科學、有力的數據支持。同時為醫學研究向縱深發展、數據關聯及潛在知識的發現提供高效的支持平臺。

中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所構建了一個大型HIS數據倉庫，此數據倉庫[15]來自全國數十家三級甲等醫院，有著近400萬例HIS數據，采取分層多次規范化的方法對來自于各家醫院的數據進行了處理，按照數據倉庫的建立模式，采用計算機與人工相結合的方式，對數據進行抽提、清理、整合，最終形成符合研究需要的海量HIS真實世界數據倉庫。

研究團隊基于此數據倉庫，提取出使用注射用丹參多酚酸鹽的患者14?191例，對用藥人群的基本特征、冠心病的療效進行分析。研究[16]對使用注射用丹參多酚酸鹽的患者的年齡、性別、職業、入院科室、住院時間、用藥情況等基本特征信息進行描述分析，發現注射用丹參多酚酸鹽臨床使用情況與臨床實際情況大體相符合，如使用注射用丹參多酚酸鹽的住院患者為中老年人的患者居多、注射用丹參多酚酸鹽在臨床中的適應證多為冠心病等心腦血管疾病。研究還發現注射用丹參多酚酸鹽用于治療冠心病臨床常見聯合藥物[17]為阿司匹林等。

3?系統評價

臨床醫學的系統評價是一種循證醫學研究方法，是根據預先提出的某一具體的臨床問題，采用經過預先設計的方法，全面收集、選擇和評估相關的臨床原始研究，逐個進行嚴格篩選出合格的研究報道，并從中提取和分析數據，得出科學的綜合結論，為臨床疾病的診治提供證據[18]。系統評價與傳統文獻研究[19]最主要的區別是采用了科學的方法控制偏倚和隨機誤差，它不僅是對文獻的基本的描述，而且還根據現有研究質量評價的規范，對納入研究的質量進行評價，對提取的資料進行定量分析或定性綜合，為臨床實踐和醫療決策提供真實可靠的科學依據，為對藥品上市后評價的療效研究提供方向和線索。

系統評價的研究需要通過檢索Cochrane圖書館、MEDLINE、EMBASE等中文電子數據庫，確定相關的隨機對照試驗。分別采用Cochrane風險偏倚工具和CONSORT聲明對納入的研究分別進行方法質量和報告質量的評估。采用RevMan?5.3軟件進行Meta分析。

基于前期研究團隊從HIS數據分析的研究發現了注射用丹參多酚酸鹽的臨床適應證為冠心病，并且還發現了常用聯合藥物為阿司匹林，為了進一步了解注射用丹參多酚酸鹽和阿司匹林合用的療效，并且臨床研究[20-21]發現注射用丹參多酚酸鹽常治療冠心病有顯著療效，因此，研究團隊系統評價[1]了現有的注射用丹參多酚酸鹽聯合常規治療心絞痛的隨機對照試驗，其主要結果是注射用丹參多酚酸鹽聯合常規治療能改善冠心病心絞痛癥狀、心電圖變化和使硝酸甘油用量的減少，表明注射用丹參多酚酸鹽聯合常規治療在改善冠心病心絞痛癥狀、心絞痛發作頻率、降低臨床癥狀評分方面優于單獨常規治療。在安全性方面，還顯示了納入研究的所有不良反應輕微或耐受性良好，可通過對癥治療緩解，或者可以不需要其他干預，并指出注射液的滴速過快是導致不良事件發生的常見的原因。當然，與隨機對照試驗比較，前瞻性多中心大樣本注冊登記研究更適合用來獲得該安全性證據。

4?網絡藥理學研究

“多組分多靶點”的作用模式是近年來對中藥作用機制的一種認識，對中藥的研究發揮了相對的指導作用，但同時對中藥的機制研究造成了一定的困難。網絡藥理學基于藥物與藥物之間在結構、功能等方面的相似性，同時考慮機體的靶標分子、生物效應分析的多種相互作用關系，通過構建藥物-藥、藥-靶標等網絡，能夠有效地預測藥物的功效或者特定功效對應的藥物，是中藥藥效物質基礎研究的一種新手段[22]。將網絡藥理學運用于中藥的相關研究，能有效結合宏觀整體與微觀機制，有助于揭示中醫藥治療疾病的科學內涵，為中藥的臨床合理使用、創新中藥的研制提供科學依據，也有利于豐富中醫藥的研究內容，促進中醫藥關鍵科學問題的解決，并開拓現代藥物研發思路。中藥及聯合用藥的療效機制基礎研究尚不全面，網絡藥理學的出現使對療效機制的探索前進了一步，為開展隨機對照試驗研究提供了藥品聯用的療效機制提供了線索。

網絡藥理學的研究需要從Genecards，STITCH，DisGeNET等數據庫獲取藥品、疾病的相關基因;采用Agilent?Literature?Search文獻搜索軟件構建生物分子網絡;經AP，MCODE和MCL3種方法對生物網絡進行模塊識別;通過DAVID在線軟件進行GO注釋與KEGG通路預測。

研究團隊進一步運用生物分子網絡[23]分析方法，探索注射用丹參多酚酸鹽與阿司匹林聯合用藥治療穩定型心絞痛的作用機制。結果表明，2個藥物共同參與的冠心病心絞痛相關信號通路包括JAK-STAT信號通路和MAPK信號通路等;注射用丹參多酚酸鹽單獨參與的冠心病心絞痛相關信號通路包括VEGF信號通路和I型糖尿病信號通路;阿司匹林單獨參與的冠心病心絞痛相關信號通路包括AA代謝、亞油酸代謝信號通路等。JAK-STAT信號通路是多種細胞因子和生長因子誘導血管平滑肌細胞增殖和遷移的共同途徑，一方面可以調節炎性反應細胞的增殖、分化和黏附遷移過程，抑制AS炎性反應細胞的浸潤[24-25];另一方面可以增加內皮細胞的遷移和增殖，抑制JAK-STAT信號通路中相關蛋白質的激活，可以有效阻止炎性反應遞質所誘導的血管內皮細胞遷移率[26-27]。兩藥有著共同的通路，對冠心病心絞痛起著療效增強作用，注射用丹參多酚酸鹽單獨參與的VEGF的信號通路不僅能夠有效降低冠心病心絞痛患者血清內VEGF水平，抑制AS的發生發展[28]，而且可以通過上調VEGF促進血管新生，加快損傷內皮細胞的修復[29-30]。阿司匹林單獨參與的冠心病心絞痛相關信號通路如AA和亞油酸代謝信號通路，亞油酸代謝過程中依次產生中間產物，參與脂類代謝，可降低血液中的膽固醇，軟化血管，降低血壓，對心血管疾病有改善作用[31-32]。兩藥還可以通過不同的信號通路，對冠心病心絞痛共同起治療作用，因此兩者能起到療效相加的作用。

3個維度的研究各有優勢與不足：真實世界研究因基于臨床真實環境，其納入的都是真實情況下的患者，樣本量大，具有外部真實性，但是由于混雜因素多，不能確保研究效果的真實性;系統評價可以對臨床研究綜合與評價，從而擬合一個更大樣本量的臨床試驗高級別證據，但也因原始文獻的影響存在發表偏倚等;網絡藥理學對藥物作用于疾病的靶點和通路等進行預測，將復雜生物系統的相互作用抽象表達為網絡，為進一步機制研究提供了方向。

實用性隨機對照試驗（Pragmatic?Randomized?Controlled?Trials，PRCT）是測量干預效果的試驗，是指在常規條件或實際臨床情況下，干預產生的作用。在臨床實際中的不同治療方案中比較，朝向提供最佳治療決策。其條件控制比較寬松，受試患者的治療除了隨機分配外，其余盡力模擬臨床真實情況，強調結論的外部真實性，獲取內部真實性與外部真實性最大平衡[33]。有學者認為[34]PRCT是上市后藥物實際效果評價的最佳設計，前期3個維度的研究結果為PRCT試驗設計提供了思路和方向，因而研究團隊進一步開展了臨床試驗驗證注射用丹參多酚酸鹽和阿司匹林聯合用藥治療冠心病心絞痛的療效。

5?PRCT臨床試驗設計

5.1?試驗目的?本研究為了評價注射用丹參多酚酸鹽與阿司匹林聯合用藥治療冠心病心絞痛的療效，并探討聯合用藥的機制，因此進行注射用丹參多酚酸鹽與阿司匹林聯合應用干預冠心病的群體藥代動力學及對血栓彈力圖影響的研究。

5.2?試驗設計方法?采用前瞻性、隨機區組、平行對照、多中心、優效性設計方法。選擇拜耳醫藥保健有限公司生產的拜阿司匹林作為對照藥。樣本量為共120例，由中國中醫科學院西苑醫院、中國中醫科學院廣安門醫院、廣東省中醫院、北京中醫藥大學東直門醫院共4家醫院參加研究，每家醫院30例。隨機分為3組，每組10例：1）注射用丹參多酚酸鹽組：注射用丹參多酚酸鹽（200?mg/次由上海綠谷制藥有限公司生產注射用丹參多酚酸鹽用250?mL?0.9%生理鹽水溶解后使用，1次/d，靜滴）+常規治療用藥;2）阿司匹林組：拜阿司匹林腸溶片（拜耳醫藥保健有限公司生產拜阿司匹林腸溶片，0.1?g/次，1次/d，口服）+常規治療用藥;3）聯合用藥組：注射用丹參多酚酸鹽（同上）+拜阿司匹林腸溶片（同上）+常規治療用藥。療程均為10?d。試驗結束后1個月，對心絞痛發生率、出血傾向等進行隨訪。

5.3?診斷標準

5.3.1?西醫診斷標準

符合慢性穩定性心絞痛Ⅱ級診斷標準（參考2007年我國中華醫學會心血管病學分會、中華心血管病雜志編輯委員會公布的慢性穩定性心絞痛診斷標準）。

部位：典型的心絞痛部位是在胸骨后或左前胸，范圍常不局限，可以放射到頸部、咽部、頜部、上腹部、肩背部、左臂及左手指側，也可以放射至其他部位，心絞痛還可以發生在胸部以外如上腹部、咽部、頸部等。每次心絞痛發作部位往往是相似的。

性質：常呈緊縮感、絞榨感、壓迫感、燒灼感、胸憋、胸悶或有窒息感、沉重感，有的患者只述為胸部不適，主觀感覺個體差異較大，但一般不會是針刺樣疼痛，有的表現為乏力、氣短。

持續時間：呈陣發性發作，持續數分鐘，一般不會超過10?min，也不會轉瞬即逝或持續數小時。

誘發因素及緩解方式：慢性穩定性心絞痛的發作與勞力或情緒激動有關，如走快路、爬坡時誘發，停下休息即可緩解，多發生在勞力當時而不是之后。舌下含服硝酸甘油可在2～5?min內迅速緩解癥狀。

心絞痛嚴重度的分級參照加拿大心血管學會（CCS）心絞痛嚴重度分級，II級：日常體力活動稍受限制，快步行走或上樓、登高、飯后行走或上樓、寒冷或風中行走、情緒激動可發作心絞痛或僅在睡醒后數小時內發作。在正常情況下以一般速度平地步行200?m以上或登1層以上的樓梯受限。

體格檢查：穩定性心絞痛體檢常無明顯異常，心絞痛發作時可有心率增快、血壓升高、焦慮、出汗，有時可聞及第四心音、第三心音或奔馬律，或出現心尖部收縮期雜音，第二心音逆分裂，偶聞雙肺底羅音。

靜息心電圖正常或ST-T改變符合心肌缺血時，特別是在疼痛發作時檢出;或靜息心電圖有ST段壓低或T波倒置但胸痛發作時呈“假性正常化”。

5.3.2?中醫診斷標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》及GB《中醫臨床診斷術語證候部分》心血瘀阻證診斷標準：主癥：1）胸部刺痛，絞痛，固定不移，痛引肩背及臂內側;2）胸悶;3）心悸不寧。舌象：舌質暗，或紫暗或有瘀斑，苔薄白。脈象：弦或弦細。（具備主癥中2項，同時具有以上瘀血阻絡之舌象、脈象，即可診斷。）

5.4?病例的納入與排除標準

5.4.1?納入標準

1）患者年齡35～75歲;2）符合慢性穩定型心絞痛Ⅱ級診斷標準（參照2007年我國中華醫學會心血管病學分會、中華心血管病雜志編輯委員會公布的慢性穩定性心絞痛診斷標準）;3）符合心血瘀阻型診斷標準（參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》及1995年GB《中醫臨床診斷術語證候部分》）;4）簽署知情同意書。

5.4.2?排除標準

1）對本試驗藥品過敏者;2）有家族或個人出血性疾病史;3）血小板計數<100×109/L或>450×109/L;4）血紅蛋白<90?g/L;5）ALT、AST高于上限2倍者，BUN、Cr高于上限者;6）近2周服用活血化瘀類中藥或其他抗血小板、抗凝或非甾體抗炎藥等影響血小板聚集的藥物，如使用氯吡格雷、噻氯匹定、華法林或肝素;7）近2周內有外傷或外科手術史;8）合并冠心病心肌梗死及腦血管、肝、腎、造血系統嚴重原發病、惡性腫瘤、精神病患者，以及甲亢、頸椎病、胃及食管反流等所致胸痛者;9）有器官移植、艾滋病、長期使用免疫抑制劑等免疫缺陷者;10）妊娠期或哺乳期婦女;11）正在參加影響本研究結果評價的其他臨床試驗者。

5.4.3?脫落標準

1）未按規定用藥者，11%≤用藥量<80%;2）患者（或家屬）不合作，不能按計劃完成，或隨意更改藥物者;3）失訪患者。

5.4.4?中止標準

1）凡納入病例24?h，心絞痛癥狀仍未消失，或有并發癥如心肌梗死等，即中止試驗，根據病情需要進行治療，計入無效病例;2）出現嚴重不良反應;3）研究期間對本藥過敏者;4）患者對本藥不能耐受。

5.4.5?剔除標準

1）納入不符合入選標準的受試者;2）除發生不良反應的病例外，未用藥或用藥極少（≤10%）者;3）無任何數據的病例。

5.5?合并治療的規定?1）試驗期間不得使用與治療本病相關的其他活血化瘀類中藥、抗血小板、抗凝、非甾體抗炎類西藥;2）試驗期間患有高血脂、糖尿病的患者可在治療期間服用他汀類降脂藥、降糖藥等藥物，詳細記錄劑量、用法和持續時間。

5.6?療效評價

除了選擇心絞痛西雅圖量表評分、心電圖、中醫癥狀VAS評分、比濁法測血小板聚集性檢測、凝血四項檢測等研究HIS真實世界和系統評價都有所研究的結局指標外，網絡藥理學研究結果發現注射用丹參多酚酸鹽通過對VEGF信號通路的調節可以修復損傷的內皮細胞，因而可能通過保護內皮細胞降低出血的風險。有研究顯示[35]，注射用丹參多酚酸鹽能抑制IFN-γ誘導的炎性反應，繼續發揮IFN-γ保護內皮細胞的功能，從而抑制AS的發展。本研究將血栓彈力圖（TEG）作為主要結局指標，因為TEG較凝血四項指標的優勢是可全程動態監測血凝及纖溶過程[36-37]，綜合考量內源性、外源性凝血通路和纖溶系統等因素，能系統分析凝血過程中各部分之間的相互作用與聯系，可以對患者做出個體化的凝血分析、評估與預測，能更好地滿足臨床診療需求，被認為是一種功能良好的凝血監測工具。因此，采用TEG方法通過觀測其動態全程監測血凝和纖溶過程來闡釋網絡藥理學中兩藥聯用的通路的抗血小板聚集以及保護內皮細胞的具體療效，從而闡明聯合用藥的機制。

5.7?倫理學要求?本臨床試驗將遵循赫爾辛基宣言（2008版）和中國有關臨床試驗研究規范、法規進行。在試驗開始前，由研究組長單位倫理委員會批準后，方可實施本試驗方案。每位患者入選本試驗前，研究醫生有責任以書面文字形式，向其或其指定代表完整的、全面的介紹本試驗的目的、程序和可能的風險。應讓患者知道他們有權隨時退出本試驗、入選前必須給每位患者一份知情同意書。研究醫生有責任確保每位患者進入試驗之前簽署知情同意書，并保留在研究檔案中。

6?討論

6.1?中醫藥在重大疾病治療中的臨床價值

一直以來，中醫藥在現代重大疾病的治療中有其不可或缺的作用，研究團隊以注射用丹參多酚酸鹽為例，介紹了四維度臨床定位設計思路，尋找中醫藥在治療中的精準定位[38]。HIS真實世界反映了注射用丹參多酚酸鹽為臨床常用的處方藥，療效佳，常與阿司匹林聯用。系統評價結果支持注射用丹參多酚酸鹽聯合阿司匹林治療冠心病有療效。網絡藥理學預測兩藥聯用對治療冠心病心絞痛有相同與不同的通路，起到療效增強與相加的作用。最后通過PRCT對注射用丹參多酚酸鹽治療冠心病心絞痛療效的精準定位進行因果驗證。現如今，有許多研究及其結果也反映了中醫藥在治療中的精準定位。有研究[39]顯示注射用丹參多酚酸鹽與西藥聯合使用的治療效果與單純使用西藥的治療效果比較，前者療效更好，差異有統計學意義（P<0.01）。與西藥阿司匹林比較，中藥抑制血小板的途徑更廣泛，抗血栓機制更為全面，作用更溫和，不良反應少[40]。如，網絡藥理學[23]研究顯示注射用丹參多酚酸鹽參與了SAP分子網絡的33條相關信號通路，將頻次納入計算，可影響64.62%SAP的相關信號通路;阿司匹林參與了27條相關信號通路，將頻次納入計算，可影響56.92%SAP的相關信號通路。研究[41]發現丹酚酸A不僅對血小板聚集具有全面溫和的抑制作用，而且對血栓引起的腦缺血具有顯著的保護作用。還有研究[42]發現中藥三七粉抗血栓的抗血栓機制與阿司匹林相比較為全面，其機制是通過多組分多環節實現的，它通過改善血管內皮功能，降低血液黏稠度，抑制血小板活化和聚集產生抗血栓作用。由此可見，中藥在治療現代重大疾病中有著不可替代的重要地位。

6.2?上市后中藥研究臨床四維度設計的研究方法

循證醫學已經進入了高速發展的時代，僅僅只從某一個方面不足以對某一科學問題進行充分而全面的論證，也無法滿足臨床研究不同階段的不同需求。從多個維度尋找證據對問題進行科學全面的論證的設計思路迫切需要被廣泛普及應用。系統評價、網絡藥理學研究和HIS真實世界數據關聯分析的研究結果為進一步開展PRCT提供了思路和方向，PRCT在前者的基礎上開展也節約了時間和成本。中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所研究團隊運用不同的研究方法，從多維度對藥品上市后的療效進行研究，以注射用丹參多酚酸鹽為例，從真實世界醫院信息系統數據分析、系統評價、網絡藥理學、實用性隨機對照試驗4個方面，從4個維度發現證據、尋找療效機制、驗證證據，探討并驗證上市后中藥的療效。4個維度的研究各有側重、互補不足。HIS真實世界能為前瞻性的研究內容提供線索，并且具有數據量大、省時省力、外部真實性好、外推性較強的特點;系統評價為最高級別證據，能提供臨床療效的因果關聯，所以進一步使用系統評價為研究內容提供證據;網絡藥理學可以預測中藥治療某一疾病的療效機制，使PRCT開展有了療效機制的支撐;RCT作為國內循證醫學證據分級中的一級證據[43]，能減少或消除真實世界中的安慰劑效應、選擇性偏倚、測量性偏倚，受到國內廣泛的認可[44]。系統評價基于以往RCT研究的文獻報道進行綜合、分析與評價，但所獲得的結局指標受原始文獻報道的限制，很可能根據臨床問題擬進行探索的主要結局指標難以通過系統評價找到答案，因而根據研究目的可能需要開展前瞻性多中心實用性隨機對照試驗對臨床療效進一步進行因果驗證，也可進行療效機制探討。由上可見，圍繞共同的研究目標而進行的療效評價4個維度試驗設計，對同一個問題進行論證，起著承啟和互補的作用，有著承啟的關系。本文以上市后中藥注射用丹參多酚酸鹽為例，對四維度臨床療效評價及機制研究設計思路予以介紹，以求探索中醫藥在重大疾病治療中精準定位特點及不可或缺的治療價值，供廣大臨床科研工作者借鑒及雅正。

參考文獻

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（2019-12-10收稿?責任編輯：徐穎）

基金項目：國家重點研發計劃項目（2018YFC1707400）;國家自然科學基金面上項目（81973982）作者簡介：成馮鏡茗（1996.08—），女，碩士研究生，研究方向：中西醫結合臨床（中成藥上市后循證評價），E-mail：1430117679@qq.com通信作者：王連心（1979.08—），女，博士，研究員，碩士研究生導師，研究方向：中醫藥循證評價與精準機制研究，E-mail：wlxing@126.com;謝雁鳴（1959.11—），女，首席研究員，博士研究生導師，研究方向：中醫臨床評價，E-mail：datamining5288@163.com