感咳雙清膠囊治療急性上呼吸道感染有效性與安全性的系統評價與Meta分析

金金 呂健 王志飛 謝雁鳴 孫夢華

摘要?評價感咳雙清膠囊治療急性上呼吸道感染的療效和安全性。本研究系統檢索了中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫（WanFang）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普資訊中文科技期刊數據庫（VIP）、Medline、EMbase、Cochrane?Library、Web?of?Science，收集感咳雙清膠囊治療急性上呼吸道感染的隨機對照試驗，檢索時間為該數據庫建庫至2019年5月，采用RenMan5.3軟件進行Meta分析。結局的效應指標采用相對危險度（RR）或均數差（MD），均以95%可信區間表示。本研究共納入7項隨機對照試驗，涉及1?633例患者。Meta分析結果顯示：在常規治療的基礎上，感咳雙清膠囊治療急性上呼吸道感染臨床總有效率優于利巴韋林[RR=1.16，95%CI=（1.12，1.21），P<0.000?01];單用感咳雙清膠囊臨床總有效率優于單用利巴韋林[RR=1.18，95%CI=（1.01，1.37），P=0.04];在治療伴發熱患者的疾病有效率上，感咳雙清膠囊聯合常規治療療效優于利巴韋林聯合常規治療[RR=1.16，95%CI=（1.07，1.26），P=0.000?5];感咳雙清膠囊聯合常規治療在縮短鼻塞持續時間[MD=-0.80，95%CI=（-0.91，-0.69），P<0.000?01]與疾病總病程[MD=-1.23，95%CI=（-1.58，-0.88），P<0.000?01]療效均優于利巴韋林聯合常規治療。感咳雙清膠囊在治療急性上呼吸道感染過程中不良反應輕微。綜上所述，在常規治療的基礎上，感咳雙清膠囊治療急性上呼吸道感染總體療效優于利巴韋林。但上述結論尚需更多高質量的研究進行驗證。

關鍵詞?感咳雙清膠囊;利巴韋林;常規治療;急性上呼吸道感染;有效性;系統評價;Meta分析;隨機對照試驗

Effectiveness?and?Safety?of?Ganke?Shuangqing?Capsule?for?Acute?Upper?Respiratory?Tract?Infection：A?Systematic?Review?and?Meta-analysis

JIN?Jin1，2，?LYU?Jian1，?WANG?Zhifei1，?XIE?Yanming1，?SUN?Menghua1

（1?Institute?of?Basic?Research?in?Clinical?Medicine，?China?Academy?of?Chinese?Medical?Sciences，?Beijing?100700，?China;?2?Wangjing?Hospital，?China?Academy?of?Chinese?Medical?Sciences，?Beijing?100102，?China）

Abstract?To?systematically?review?the?efficacy?and?safety?of?Ganke?Shuangqing?Capsules?for?acute?upper?respiratory?tract?infections.?Articles?published?before?May?2019?were?searched?from?CNKI，?WanFang，?VIP，?CBM，?MEDLINE，?EmBase，?Cochrane?library，?Web?of?Science.?These?articles?were?randomize?controlled?trials（RCTs）which?took?Ganke?Shuangqing?Capsules?as?the?main?intervention?measure.?Articles?data?were?analyzed?by?RenMan5.3?software.?Analyzed?outcomes?were?shown?as?relative?risk（RR）or?mean?difference（MD）and?its?95%?confidence?interval（CI）.?7?RCTs?involving?1?633?patients?were?included?totally.?Meta-analysis?showed?that?Ganke?Shuangqing?Capsules?improved?clinical?effectiveness?in?acute?upper?respiratory?tract?infection?[RR=1.16，?95%CI=（1.12，?1.21），?P<0.000?01]?on?the?basis?of?usual?care?when?compared?with?ribavirin?plus?usual?care.?The?clinical?total?effective?rate?of?Ganke?Shuangqing?Capsule?alone?was?better?than?ribavirin?alone?[RR=1.18，?95%?CI=（1.01，?1.37），?P=0.04];?In?the?aspect?of?the?people?with?fever′s?effectiveness，?the?difference?between?Ganke?Shuangqing?Capsules?plus?usual?care?compared?with?ribavirin?plus?usual?care?had?statistically?significant?difference?[RR=1.16，?95%CI=（1.07，?1.26），?P=0.000?5].?It?was?also?statistically?significant?in?the?aspects?of?shorting?during?of?stuffy?running?nose?[MD=-0.80，?95%CI=（-0.91，-0.69），?P<0.000?01]?and?the?course?duration?[MD=-1.23，?95%CI=（-1.58，-0.88），?P<0.000?01].?Ganke?Shuangqing?Capsule?had?mild?side?effects?during?the?treatment?of?acute?upper?respiratory?tract?infection.?In?a?word，?the?whole?effectiveness?of?Ganke?Shuangqing?Capsules?for?acute?upper?respiratory?tract?infections?was?better?than?ribavirin.?However，?this?conclusion?needs?more?high?quality?study?to?confirm.

Keywords?Ganke?Shuangqing?Capsule;?Ribavirin;?Conventional?treatment;?Acute?upper?respiratory?tract?infections;?Effectiveness;?Systematic?review;?Meta-analysis;?Randomized?controlled?trial

中圖分類號：R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.01.005

急性上呼吸道感染（Acute?Upper?Respiratory?Tract?Infections，AURTIs）多由病毒和細菌感染引起，輕者表現為鼻塞、流涕、發熱等上呼吸道感染癥狀;若不及時治療，可誘發支氣管炎、肺炎等下呼吸道感染甚至全身各個系統的感染性疾病，嚴重者可引起死亡[1]。現代醫學治療AURTIs主要是對癥療法，普通感冒不予抗生素治療，僅在并發細菌感染時才適當給予敏感抗生素。然而，臨床醫師常僅僅根據臨床經驗使用抗菌藥物[2]，導致抗病毒和抗生素藥物濫用，患者對抗菌藥物的耐藥性增加，從而使這些藥物的臨床療效受到限制[3-4]。目前，越來越多的研究報告了中藥治療AURTIs有效[5-7]。感咳雙清膠囊（原名雙舒膠囊、黃心膠囊）作為第一種被闡明分子機制的抗病毒中藥，已有系統評價顯示其治療急性上呼吸道感染總體療效優于利巴韋林，且安全性較好[8]。本研究在前期研究的基礎上，進一步為感咳雙清膠囊治療急性上呼吸道感染的有效性與安全性提供臨床參考。

1?資料與方法

1.1?文獻檢索

文獻來源：計算機檢索中文數據庫：中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫（WanFang）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普資訊中文科技期刊數據庫（VIP）;英文數據庫：Medline、Cochrane?Library、Web?of?Science。檢索時間均為該數據庫建庫到2019年5月。

檢索詞：為保證檢索文獻的全面性，中文檢索詞采用“感咳雙清膠囊”“感咳雙清”“雙舒膠囊”“雙舒”“黃心膠囊”“黃心”“黃心分散片”;英文檢索詞采用“ganke?shuangqing?capsule”“ganke?shuangqing”“shuang?shu?capsule”“shuang?shu”“huang?xin?capsule”“huang?xin”“huang?xin?dispersible?tablet”。

以CNKI和PubMed為例，CNKI檢索策略：#1?感咳雙清膠囊;#2?感咳雙清;#3?雙舒膠囊;#4?雙舒;#5?黃心膠囊、#6?黃心、#7?黃心分散片、#8#1?OR#2?OR#3?OR#4?OR#5?OR#6?OR#7。PubMed檢索策略：#1?ganke?shuangqing?capsule;#2?ganke?shuangqing;#3?shuang?shu?capsule;#4?shuang?shu;#5?huang?xin?capsule;#6?huang?xin;#7?huang?xin?dispersible?tablet;#8#1?OR#2?OR#3?OR#4?OR#5?OR#6?OR#7。

1.2?納入標準

1.2.1?研究類型?納入研究類型為隨機對照試驗（Randomized?Controlled?Trial，RCT），語種僅限中、英文。

1.2.2?研究對象?凡符合《內科學》第8版[9]診斷標準的AURTIs患者，年齡、性別、種族不限。

1.2.3?干預措施?觀察組的干預措施為感咳雙清膠囊、感咳雙清膠囊聯合常規治療;對照組干預措施為利巴韋林、利巴韋林聯合常規治療。其中常規治療包括抗感染、退熱、止咳等對癥治療措施。

1.2.4?結局指標?主要結局指標為臨床總有效率（須提供判定標準）。總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總人數×100%;次要結局指標為伴發熱患者疾病有效率、鼻塞流涕持續時間、總病程。安全性指標為藥物不良反應。

以下幾種情況的文獻將排除：1）無法獲取全文者。2）數據有嚴重錯誤者。3）重復發表或數據重復的研究（前者保留第一篇，后者保留數據最全的一篇）。

1.3?排除標準

以下文獻將被排除：1）無法獲取全文者。2）數據有嚴重錯誤者。3）重復發表或數據重復的研究（前者保留第一篇，后者保留數據最全的一篇）。

1.4?評價方法

1.4.1?文獻篩選?由2位研究者獨立根據文獻篩選標準篩選文獻，并相互核對結果，如遇分歧，則通過討論或交由第三方研究者評定。首先采用EndnoteX9軟件進行文獻管理、查重，并將獲得的文獻通過閱讀標題、摘要進行初篩，排除明顯不符合篩選標準的文獻;其次，通過閱讀全文進行復篩，確定最終納入的文獻。

1.4.2?文獻數據提取?將確定納入的文獻按照自行設計的資料提取表進行資料提取，內容包括：1）納入研究的一般資料，包括題目、作者、發表時間。2）納入研究的特征，包括樣本量、各組例數、干預措施、對照措施、療程、療效指標和安全性指標等。如有必要，對有缺失的相關數據與原作者聯系。

1.4.3?文獻方法學質量評價?2名研究者依據Cochrane評價手冊[10]對RCT的偏倚風險評估工具進行納入研究的質量評價，即對納入研究的隨機分配方法、分配方案的隱藏、盲法的實施、試驗數據的完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚等方面做出“是”（低偏倚風險）、“否”（高偏倚風險）或“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）的評價，當意見不一致時，通過討論或交由第三位研究者評定，直到達成共識。

1.5?數據分析

統計學分析采用Cochrane協作網提供的RevMan?5.3軟件。二分類變量采用相對危險比（Relative?Risk，RR）、連續變量資料采用均數差（Mean?Difference，MD）為療效分析統計量。P≤為療效分認為差異有有統計學意義。以上效應量均以95%可信區間（Confidence?Interval，CI）表示。首先對納入的文獻進行異質性分析，應用χ2檢驗進行異質性檢驗，若P>0.1，I2≤50%時，說明各組之間統計學同質性好，可采用固定效應模型進行Meta分析;若P≤0.1，I2>50%時，說明各組間存在統計學異質性，使用隨機效應模型進行Meta分析。若各研究結果間異質性過大，則進行描述性分析。根據受試者所患疾病種類或治療措施進行亞組分析。若結局指標所納入的文獻≥10篇，采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。

2?結果

2.1?文獻檢索結果

初步檢出相關文獻165篇，經逐層篩選后，最終納入7篇文獻，文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2?納入研究的基本特征

共納入7項[11-17]研究，包括1?633例急性呼吸道感染患者。納入研究的特征表見表1。所有研究均在國內進行，其中6項[11-12，14-17]研究觀察組為感咳雙清膠囊聯合常規治療，1項[13]研究的觀察組為單用感咳雙清膠囊。在納入的文獻中，有1項[11]研究未提及明確的納入、排除標準。納入研究的最小樣本量為92例，最大為416例。僅有1項[17]研究進行了樣本量的估算，但未提及具體計算過程。納入研究質量較低。

根據觀察組和對照組干預措施的不同，可分為以下2種情況：感咳雙清膠囊聯合常規治療對比利巴韋林聯合常規治療;感咳雙清膠囊對比利巴韋林。治療時間從3～7?d不等。所有研究均采用了臨床總有效率作為療效評價指標，其余指標包括發熱有效率、鼻塞流涕持續時間、總病程持續時間等。有3項[11，15，17]研究報道了不良反應和（或）不良事件。

2.3?納入研究的質量評價

1項[17]研究提及了恰當的隨機分配方法，其余研究僅提及進行了隨機分組，但未說明具體做法。所有研究均未報道隨機分配方案隱藏。3項[12-14]研究提及了盲法。2項[11，17]研究報告了退出或失訪的人數，但均未進行意向性治療分析。納入的7項研究的方法學質量表見圖2。

2.4?療效分析

2.4.1?總有效率?納入的所有研究均報道了臨床總有效率，由于各個研究間評定治愈、顯效、有效、好轉的標準存在較大差異，但對無效的定義較為一致，即呼吸道感染癥狀、體征及伴隨癥狀無改善或加重。故將治愈、顯效、有效（好轉）統一視為有效進行Meta分析。以不同的干預措施為因素，分為感咳雙清膠囊聯合常規治療與單用感咳雙清膠囊進行亞組分析，其中包括6項[11-12，14-17]感咳雙清膠囊聯合常規治療的研究和1項[13]單用感咳雙清膠囊的研究。

在感咳雙清膠囊聯合常規治療急性上呼吸道感染的研究中，檢驗結果顯示研究間無統計學異質性（P=0.79，I2=0），故采用固定效應模型進行Meta分析。見圖3。結果顯示，2組間差異有統計學意義[RR=1.16，95%CI=（1.12，1.21），P<0.000?01]，說明在常規治療的基礎上，感咳雙清膠囊聯合常規治療的總體有效率優于利巴韋林聯合常規治療。有1項研究[21]報告了感咳雙清膠囊對照利巴韋林，2組比較差異有統計學意義[RR=1.18，95%CI=（1.01，1.37），P=0.04]，說明感咳雙清膠囊總體有效率優于利巴韋林。

2.4.2?伴發熱患者疾病有效率?共有2項[11，17]研究報告了干預措施對發熱有效率的情況。異質性檢驗結果顯示，2組間無統計學異質性（P=0.38，I2=0），故采用固定效應模型進行Meta分析。見圖4。結果顯示，觀察組與對照組比較差異有統計學意義[RR=1.16，95%CI=（1.07，1.26），P=0.000?5]，說明在臨床常規治療的基礎上加用感咳雙清膠囊能夠有效提高伴發熱患者疾病有效率。

2.4.3?流涕持續時間?有1項[14]研究報道了流涕持續時間。結果顯示，觀察組與對照組的差異有統計學意義[MD=-0.80，95%CI=（-0.91，-0.69），P<0.000?01]。說明感咳雙清膠囊聯合常規治療相比于利巴韋林聯合常規治療，可縮短流涕持續時間。

2.4.4?總病程?有1項[11]研究報到了總病程。結果顯示，觀察組與對照組的差異有統計學意義[MD=-1.23，95%CI=（-1.58，-0.88），P<0.000?01]。說明在常規治療的基礎上，感咳雙清膠囊相比于利巴韋林，可縮短患者的病程持續時間。

2.5?安全性評價

共有3項[11，15，17]研究報道了在治療過程中是否發生了不良反應。1項[15]研究的感咳雙清膠囊組出現了1例嘔吐，對照組利巴韋林組則出現了2例嘔吐、3例納差;1項[17]研究感咳雙清膠囊組未出現不良反應，對照組則出現2例口干、口腔潰瘍;1項[11]研究感咳雙組沒有觀察到不良反應，利巴韋林組有12例患者出現惡心，其中2例伴有嘔吐。其余研究均未報道服用感咳雙清膠囊后是否出現了明顯不良反應。

3?討論

3.1?感咳雙清膠囊治療呼吸道感染的有效性與安全性

本研究納入了7項研究，納入研究的治療措施包括感咳雙清膠囊聯合常規治療或單用感咳雙清膠囊，對照措施則包括利巴韋林聯合常規治療或單用利巴韋林。研究結果的有效性顯示：觀察組臨床總有效率明顯優于對照組，2組差異有統計學意義，表明在常規治療的基礎上，加用感咳雙清膠囊治療急性上呼吸道感染療效均優于單用利巴韋林。有研究表明，感咳雙清膠囊對腺病毒3型（Adv3）、7型（Adv7）、呼吸道合胞病毒（RSV）以及流感病活性等均有抑制作用[18-19]，對于臨床常見的革蘭氏陽性菌、陰性菌也有一定的抗菌作用[20]。在縮短發熱時間上，感咳雙清膠囊聯合常規治療與對照組比較，差異無統計學意義，故尚不能得出感咳雙清膠囊聯合常規治療對縮短急性呼吸道感染發熱持續時間的療效優于常規治療或利巴韋林聯合常規治療的結論。在縮短咳嗽持續時間方面，感咳雙清膠囊無論聯合常規治療還是聯合沙丁胺醇霧化，其療效均優于對照組。治療過程中，感咳雙清膠囊的安全性較好，不良反應輕微，在有報道安全性指標的3項研究中，只有1項研究中感咳雙清膠囊組出現了1例嘔吐，且在胃腸道。

3.2?局限性

評價干預措施的療效不僅需要嚴密的試驗設計，還需要高質量的方法學輔助，方法學質量低下的試驗在一定程度上會放大試驗的真實結果[21-22]。然而本次研究納入的文獻方法學質量較低，具體包括：1）隨機化包括隨機序列的產生和實施兩大要素，理想的結果是受試對象不知道該序列[23]。然而，納入的多數研究僅提及隨機二字，并未報道具體實施方案，且所有研究都未報道隨機分配方案的隱藏，因此，對隨機分組的充分性無法作出判斷。2）盲法可以控制臨床試驗多個階段的偏倚，是一個重要且獨特的方面[24-25]。遺憾的是納入的研究中僅有3項研究采取了盲法，故納入的研究可能存在著選擇性偏倚和實施、測量偏倚。3）由于臨床試驗本身會不可避免的出現受試者的退出和失訪，而完整的報告退出和失訪的例數并進行意向性分析是對研究質量的重要保證[26]。然而，僅有2項研究報道了退出和（或）失訪情況，但均未進行分析，故在一定程度上可能會影響對結果證據強度的評價。

由于本次研究納入的文獻數量較少，且方法學質量普遍偏低，故存在著一定的局限性：1）納入的研究均為中文文獻，可能遺漏了以往其他語種發表的文獻，故可能存在著一定的發表偏倚和語言偏倚，影響本次結果的外推性。2）在納入的文獻中，各個研究所使用診斷標準不一致，有少數研究未提及明確的納入、排除標準，故可能影響對本次研究結果的療效評價。3）納入的各個研究治療療程不盡相同，從3～7?d不等，由于急性呼吸道感染（尤其是上呼吸道感染）具有一定的自愈性，雖有對照組作為比較，但療程的不同可能會影響療效的判定和對結論的分析。4）各個研究采用的療效評定標準不統一，且均采用了復合指標臨床總有效率為主要觀察指標，具有一定的主觀性，難以得到公認。

3.3?臨床指導意義

綜上所述，感咳雙清膠囊雖在治療急性上呼吸道感染具有一定的有效性，但由于納入的研究在數量、質量上的缺陷，從而降低了本次研究的可靠性，故尚需更多高質量的研究證實。因此，本研究提出以下建議：1）提高研究的方法學質量，開展大樣本、多中心的隨機對照雙盲試驗，并按照CONSORT標準[27]進行報告，詳細描述隨機序列的產生和實施，盲法、基線資料的情況等，并如實報道受試者的脫落退出例數，并進行意向性分析。2）采用國際統一的的診斷標準，并設置嚴格的納入、排除標準，參照國際最新指南設置合理的療程，并采用公認、客觀的療效評定指標。

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（2019-12-10收稿?責任編輯：徐穎）

基金項目：國家重點研發計劃項目（2018YFC1707400）;國家重點研發計劃課題（2018YFC1707410）作者簡介：金金（1993.04—），女，碩士研究生，研究方向：中西醫結合防治腫瘤，E-mail：1587364136qq.com通信作者：王志飛（1979.11—），男，博士，副研究員，博士研究生導師，研究方向：中藥上市后再評價，Tel：（010）64093205，E-mail：wzhftcm@163.com;謝雁鳴（1959.11—），女，首席研究員，博士研究生導師，研究方向：中醫臨床評價，Tel：（010）64093302，E-mail：ktzu2018@163.com