清熱活血方佐治支氣管擴張癥急性加重期臨床觀察

陳啟庭 吳越 蔡俊媛

摘要?目的：探討中藥清熱活血方佐治支氣管擴張癥急性加重期的臨床療效。方法：選取2016年10月至2018年10月廣州中醫藥大學第二臨床醫學院收治的支氣管擴張癥急性加重期患者116例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組58例。對照組給予排痰、抗感染等西醫常規治療;觀察組在對照組治療的基礎上給予中藥清熱活血方治療，療程均為2周。比較2組治療前后中醫證候評分、動脈血氣分析指標、血清基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）和基質金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）水平，并比較2組治療總有效率。結果：治療后觀察組咳嗽痰多、痰中帶血、發熱口渴、胸悶氣急、舌苔、脈象各項評分均低于對照組（P<0.01），血氣分析指標中氧分壓（PaO2）、血氧飽和度（SaO2）高于對照組（P<0.01），二氧化碳分壓（PaCO2）低于對照組（P<0.01），血清MMP-9水平低于對照組（P<0.01），TIMP-1水平高于對照組（P<0.01），治療總有效率高于對照組（P<0.05）。結論：中藥清熱活血方佐治支氣管擴張癥急性加重期，可有效緩解癥狀，改善動脈血氣指標，調節MMP-9、TIMP-1平衡，提高臨床療效。

關鍵詞?支氣管擴張癥;急性加重;中藥治療;清熱活血方;痰熱瘀肺;中醫證候;基質金屬蛋白酶-9;基質金屬蛋白酶抑制劑-1

Clinical?Observation?on?Qingre?Huoxue?Prescription?in?the?Treatment?of?Acute?Exacerbation?of?Bronchiectasis

CHEN?Qiting1，2，?WU?Yue3，?CAI?Junyuan2

（1?The?Second?Clinical?Medical?College?of?Guangzhou?University?of?Chinese?Medicine，?Guangzhou?510006，?China;?2?Department?of?Integrated?Traditional?Chinese?and?Western?Medicine，?Shenzhen?Second?People′s?Hospital，?Shenzhen?518000，?China;?3?Department?of?Pharmacy，?Shenzhen?Children′s?Hospital，?Shenzhen?518000，?China）

Abstract?Objective：To?explore?the?clinical?effect?of?Qingre?Huoxue?Prescription?in?the?treatment?of?acute?exacerbation?of?bronchiectasis.Methods：A?total?of?116?patients?with?acute?exacerbation?of?bronchiectasis?treated?in?the?Second?Clinical?Medical?College?of?Guangzhou?University?of?Chinese?Medicine?from?October?2016?to?October?2018?were?selected?as?the?research?objects，?who?met?the?inclusion?criteria?were?randomly?divided?into?a?control?group?and?an?observation?group?according?to?random?number?table?method，?with?58?cases?in?each?group.The?control?group?was?given?routine?western?medicine?treatment?such?as?expectoration?and?anti-infective，?while?the?observation?group?was?given?Chinese?medicine?Qingre?Huoxue?Prescription?based?on?the?treatment?of?the?control?group?for?2?weeks.The?TCM?syndrome?score，?arterial?blood?gas?analysis?index，?serum?Matrix?Metalloproteinase-9（MMP-9）and?Matrix?Metalloproteinase?Inhibitor-1（TIMP-1）levels?were?compared?between?the?2?groups?before?and?after?treatment，?and?the?total?effective?rate?was?compared?between?the?2?groups.Results：After?treatment，?the?scores?of?cough?and?phlegm，?blood?in?sputum，?fever?and?thirst，?chest?tightness，?tongue?coating?and?pulse?of?the?observation?group?were?lower?than?those?of?the?control?group（P<0.01）.The?partial?pressure?of?oxygen（PaO2）and?oxygen?saturation（SaO2）in?blood?gas?analysis?indexes?were?higher?than?those?of?the?control?group（P<0.01）.The?partial?pressure?of?carbon?dioxide（PaCO2）was?lower?than?those?of?the?control?group（P<0.01），?and?the?level?of?serum?MMP-9?was?lower?than?that?of?the?control?group（P<0.01）.The?level?of?TIMP-1?was?higher?than?that?of?the?control?group（P<0.01），?and?the?total?effective?rate?of?treatment?was?higher?than?that?of?the?control?group（P<0.05）.The?difference?was?statistically?significant.Conclusion：Qingre?Huoxue?Prescription?can?effectively?relieve?symptoms，?improve?arterial?blood?gas?index，?regulate?the?balance?of?MMP-9?and?TIMP-1，?and?improve?clinical?efficacy?in?the?treatment?of?acute?exacerbation?of?bronchiectasis.

Keywords?Bronchiectasis;?Acute?exacerbation;?Chinese?medicine?treatment;?Qingre?Huoxue?Prescription;?Phlegm?heat?stagnating?in?the?lung;?TCM?syndrome;?Matrix?Metalloproteinase-9（MMP-9）;?Matrix?Metalloproteinase?Inhibitor-1（TIMP-1）

中圖分類號：R285.6文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.01.017

支氣管擴張癥簡稱支擴，是臨床常見的一種氣道慢性炎癥性疾病，主要病理改變為支氣管樹的進行性、不可逆性病理性破壞和擴張，其主要臨床表現為反復性咳嗽、咳膿痰和咳血，甚至可引起呼吸功能障礙和肺源性心臟病，對患者的生命質量產生嚴重影響[1-2]。本病常常由于感染而導致急性加重，患者表現為喘息、氣急等，如不能有效治療可發展為呼吸衰竭，對生命健康產生威脅。對于支氣管擴張癥急性加重期治療，目前多選用流感嗜血桿菌或銅綠假單胞菌敏感的藥物[3-4]，但長期應用抗生素容易增加不良反應發生的概率，并可導致耐藥菌株的形成，使治療難度加大。近年來的研究[5]發現，中醫藥能夠有效改善支氣管擴張癥患者的咳嗽咳痰癥狀，提高臨床療效，中藥在支氣管擴張癥治療中的作用越來越受到重視。本研究對痰熱瘀肺型支氣管擴張癥急性加重期患者在西醫治療基礎上應用中藥清熱活血方口服，旨在為支氣管擴張癥急性加重期的治療探索新的有效途徑。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2016年10月至2018年10月廣州中醫藥大學第二臨床醫學院收治的支氣管擴張癥急性加重期116例，所有入選研究對象均獲得隨訪，無脫落。按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組58例。觀察組中男32例，女26例，年齡31～68歲，平均年齡（48.2±7.5）歲，病程8個月至19年，平均年齡（7.4±2.6）年，加重時間2～13?d，平均加重時間（5.6±1.7）d，支擴類型：囊狀23例，柱狀29例，混合型6例;對照組中男34例，女24例，年齡30～69歲，平均年齡（47.8±7.2）歲，病程10個月至18年，平均病程（7.1±2.5）年，加重時間1～13?d，平均加重時間（5.2±1.6）d，支擴類型：囊狀25例，柱狀28例，混合型5例。2組年齡、性別、病程、病理類型等一般資料經統計學分析差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究獲得醫院倫理委員會批準（審批號：2016-SLR-024），所有患者均簽署知情同意書。

1.2?診斷標準

1.2.1?支氣管擴張癥的診斷標準?有反復咳嗽、咳膿痰、咯血的臨床表現和肺部感染病史，高分辨CT具有支氣管擴張的影像學特征[6]。

1.2.2?支氣管擴張急性加重的診斷標準?具備以下9項中的4項即可診斷：1）體溫升高;2）咳嗽加重;3）喘息加重;4）呼吸困難加重;5）肺聽診有羅音;6）肺功能下降;7）高分辨CT掃描顯示病變進展;8）具有全身不適癥狀;9）活動量下降[7]。

1.2.3?痰熱瘀肺證的中醫辨證標準?面色紫黯，咳嗽，咳黃白膿痰，痰中帶血，或有熱腥味，可兼有發熱、口渴、乏力、胸悶、氣急，舌質紅或紫黯，或有瘀斑，苔黃膩，脈滑數[8]。

1.3?納入標準?1）符合支氣管擴張癥的診斷標準，且處于急性加重期;2）中醫辨證為痰熱瘀肺證;3）年齡>25歲且<70歲;4）自愿參加本次臨床試驗，并簽署知情同意書。

1.4?排除標準?1）肺結核、結締組織病等疾病引起的繼發性支氣管擴張;2）合并慢性支氣管炎、哮喘、活動性肺結核、肺部腫瘤等其他肺部疾病;3）病情嚴重需入住ICU;4）合并心肝腎嚴重器質性疾病或血液系統疾病;5）入組前4周內曾接受中藥治療;6）合并影響藥物吸收的消化系統疾病;

1.5?脫落與剔除標準?1）患者自行退出;2）治療過程中出現過敏反應;3）出現其他嚴重疾病;4）依從性差，不能按要求規律用藥。

1.6?治療方法?對照組給予西醫治療，包括：1）排痰治療，給予體位引流、拍背、主動呼吸訓練以利于痰液的排出;2）抗菌藥物：鹽酸左氧氟沙星注射液（揚子江藥業集團有限公司，國藥準字H1999024）0.4?g/d，溶入0.9%氯化鈉注射液400?mL，分2次靜脈點注;3）祛痰劑，鹽酸氨溴素注射液（天津藥物研究院藥業有限公司，國藥準字H20051604）30?mg，溶入0.9%氯化鈉注射液100?mL，2次/d。觀察組在西醫治療基礎上給予中藥湯劑清熱活血方，藥物組成：蘆根20?g、冬瓜仁15?g、桃仁12?g、薏苡仁12?g、前胡12?g、黃連10?g、浙貝母10?g、桑白皮10?g、紫菀10?g、白術10?g、旋覆花10?g、甘草6?g。上述中藥水煎服，每日1劑，每劑煎取300?mL，早晚分2次溫服。2組均連續治療14?d。

1.7?觀察指標

1.7.1?中醫證候評分?治療前后依據文獻[8]對主要中醫證候咳嗽痰多、痰中帶血、發熱口渴、胸悶氣急、舌苔（質紅或紫黯）、脈象（數或滑數）進行評分，將上述證候分為無（0分）、輕度（2分）、中度（4分）、重度（6分）4個等級，評分越低表示病情越輕。

1.7.2?動脈血氣分析?治療前后采集2組患者橈動脈血，應用雅培i-stat型血氣分析儀測定氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）和血氧飽和度（SaO2）。

1.7.3?血清指標測定?治療前后抽取2組患者上午空腹靜脈血4?mL，離心后分離血清置于-20?℃冰箱內待測，應用酶聯免疫吸附法測定血清基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）和基質金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1），試劑盒均購自深圳晶美生物制品公司，操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.8?療效判定標準?治療結束后參照文獻[8]評價療效，顯效：癥狀明顯緩解，中醫證候評分減少≥70%;有效：癥狀較前緩解，中醫證候評分減少≥30%且<70%，無效：癥狀緩解情況和中醫證候評分減少情況未達到有效標準。總有效率為顯效率和有效率之和。

1.9?統計學方法?采用SPSS?20.0統計軟件分析統計數據，計量資料以均數±標準差（±s）表示，中醫證候評分、動脈血氣分析、肺功能指標及血清MMP-9、TIMP-1組間組內比較采用t檢驗，組間總有效率的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2?結果

2.1?2組患者中醫證候評分比較?治療前2組主要中醫證候評分差異無統計學意義（P>0.05），治療后2組咳嗽痰多、痰中帶血、發熱口渴、胸悶氣急、舌苔、脈象各項評分均較治療前顯著改善（P<0.01），治療后觀察組上述各項評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.01）。見表1。

2.2?2組患者動脈血氣分析指標比較?治療前2組PaO2、PaCO2、SaO2差異無統計學意義（P>0.05），與治療前比較，治療后2組PaO2、SaO2升高（P<0.01），PaCO2降低（P<0.01）;治療后觀察組PaO2、SaO2高于對照組，PaCO2低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.01）。見表2。

2.3?2組患者治療前后血清MMP-9、TIMP-1比較?治療前2組血清MMP-9、TIMP-1水平差異無統計學意義（P>0.05），與治療前比較，治療后2組MMP-9水平降低（P<0.01），TIMP-1水平升高（P<0.01），觀察組血清MMP-9水平低于對照組，TIMP-1水平高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.01）。見表3。

2.4?2組患者臨床療效比較?療程結束后，觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=7.616，P=0.006）。見表4。

3?討論

支氣管擴張癥多為繼發性，支氣管感染和阻塞相互影響，使氣管的防御能力下降，氣道感染和炎性反應的概率增加，如此形成惡性循環，并最終導致支氣管擴張癥的發生[9]。病變遷延難愈，病理改變無法逆轉，急性感染期對肺組織產生嚴重損害。支氣管擴張癥急性加重期的治療主要以抗感染、排痰引流、化痰、擴張支氣管等綜合治療為主，但缺乏固定的治療方案，臨床療效也不肯定。

中醫學認為，支氣管擴張癥屬“咳嗽”“肺癰”“咳血”等范疇[10-11]，《諸病源候論·肺癰候》中記載：“肺癰者……寒乘虛傷肺……熱又加之，積熱不散，血敗為膿”;《張氏醫通·肺癰》曰：“肺癰者，由感受風寒……停留胸中，蘊發為熱。患者多素有宿痰，久之郁而化熱，痰與熱結，蒸灼肺臟;或外邪犯肺，郁而化熱，傷及肺津，煉液成痰，久之熱壅血瘀，蘊釀成癰，而發肺癰，故中醫治療應以清肺瀉熱祛膿，活血除癰為主。本研究所應用清熱活血方是我科在長期臨床實踐中總結的經驗方，由蘆根、冬瓜仁、桃仁等12味中藥組成，其中蘆根可清瀉肺熱，冬瓜仁可清熱化痰，桃仁可活血化瘀，薏苡仁具有排膿利濕功效;浙貝母長于清熱化痰止咳，桑白皮可清肺平喘，常用語肺熱咳喘之證;前胡可清肺瀉熱祛痰;紫菀、旋覆花祛痰降氣，可用于多種類型咳嗽之證;黃連清熱瀉火，白術健脾燥濕，甘草可祛痰止咳，并可調和諸藥。全方配伍可有效清肺瀉熱，活血除癰。本研究發現，經過2周的治療，觀察組中醫證候評分、動脈血氣指標均優于對照組，治療總有效率也高于對照組，中藥清熱活血方佐治支氣管擴張癥急性加重期可有效改善中醫證候和動脈血氣指標，使更多的患者從中受益，臨床療效滿意。現代醫學研究表明，浙貝母具有祛痰、止咳和松弛支氣管平滑肌等多種藥理作用，并對肺炎克雷伯桿菌等多種致病微生物具有抑制作用[12];前胡的有效成分抗炎、止咳、平喘、解痙等藥理作用，對金黃色葡萄球菌等多種致病菌具有殺滅或明顯的抑制作用[13];紫菀的有效成分具有明顯的止咳作用，并對變形桿菌、綠膿桿菌等細菌活性具有不同程度的抑制作用[14]。

支氣管擴張癥的發生和進展是一個復雜的過程，包括感染、免疫力低下在內的多種因素在這個過程中發揮了重要作用[15]。近年來的研究發現MMP-9、TIMP-1的分泌異常和比例失衡是包括支氣管擴張癥在內多種呼吸系統疾病發生的重要機制[16]。MMP-9是一種存在于細胞外、具有基質降解作用的蛋白酶，可在Zn離子和Ga離子的介導下損傷和降解呼吸系統胞外基質與基底膜，并參與氣道的炎性反應使氣道結構發生改變[17]。TIMP-1為MMP-9的抑制因子，可與Zn離子特異性結合，抑制MMP-9的活性，進而修復呼吸系統胞外基質與基底膜[18]。本研究發現治療后觀察組血清MMP-9水平低于對照組，TIMP-1水平高于對照組，提示在西醫治療基礎上應用中藥清熱活血方有利于調節MMP-9、TIMP-1的平衡，從而改善了支氣管擴張癥急性加重期患者的癥狀和動脈血氣指標，提高了療效，其機制可能與中藥的應用減輕了肺內的炎性反應有關。

綜上所述，中藥清熱活血方佐治支氣管擴張癥急性加重期，可有效緩解癥狀，改善動脈血氣指標，調節MMP-9、TIMP-1的平衡，提高臨床療效。但本研究不足之處在于納入病例數較少，僅為單中心臨床觀察，其臨床療效有待于擴大樣本量進一步驗證，具體治療機制也有待于進一步探討。

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（2019-01-08收稿?責任編輯：芮莉莉）

基金項目：廣州科技計劃項目（201803010121）;深圳市“三名工程”項目資助課題（SZSM201612049）作者簡介：陳啟庭（1987.12—），男，本科，主治醫師，研究方向：中西醫結合，E-mail：szzsh_120@sina.com