帕拉米韋對比奧司他韋治療流行性感冒合并熱性驚厥患兒的藥物經濟學評價

陳圣潔 徐梅先 李成玲 東蕾 安志華

摘 要 目的：比較帕拉米韋和奧司他韋治療流行性感冒（簡稱流感）合并熱性驚厥患兒的有效性和經濟性。方法：采用回顧性研究方法，收集2018年12月-2019年3月我院收治的152例流感合并熱性驚厥的住院患兒，根據其用藥情況分為帕拉米韋組81例，奧司他韋組71例。比較兩組患兒的發熱緩解時間、用藥天數、住院天數、臨床效果（以抽搐、咳嗽、鼻塞、流涕、咽痛等進行判定）、皮疹發生率和聯用抗生素、中藥的患兒例數。采用成本-效果分析法評價兩組患兒用藥方案的成本-效果比（CER）和增量成本-效果比（ICER）。通過下調15%的藥品價格重新計算CER和ICER的方法以及采用有序Logistic回歸對效果和多元線性回歸對總成本進行敏感性分析。結果：兩組患兒的發熱緩解時間、用藥天數、住院天數、皮疹發生率和聯用抗生素患兒占比差異均無統計學意義（P>0.05），但聯用中藥患兒占比和臨床效果差異有統計學意義，帕拉米韋組聯用中藥患兒占比顯著低于奧司他韋組（P<0.001），臨床效果顯著優于奧司他韋組（P=0.021）。帕拉米韋組和奧司他韋組的總成本分別為5 442.84元/人和5 571.71元/人（P=0.795）、CER分別為54.47和56.51，帕拉米韋組的ICER為-89.38。敏感性分析結果與基礎分析結果一致。結論：與奧司他韋相比，帕拉米韋治療流感合并熱性驚厥患兒的效果更好，成本更低。

關鍵詞 流感;熱性驚厥;兒童;奧司他韋;帕拉米韋;成本-效果分析

中圖分類號 R956 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）01-0075-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.01.13

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To compare the effectiveness and economics of peramivir and oseltamivir in the treatment of influenza complicated with febrile seizures in children. METHODS： In retrospective study，152 children with influenza complicated with febrile seizures were collected from our hospital during Dec. 2018 to Mar. 2019.They were divided into peramivir group （81 cases） and oseltamivir group （71 cases）. Fever remission time， medication duration， hospital duration， clinical efficacy （determined by convulsion， cough， nasal obstruction， runny nose， sore throat， etc.）， the incidence of rash， the number of children with combined antibiotic and TCM were compared between 2 groups. Cost-effectiveness analysis was used to evaluate cost-effectiveness ratio （CER） and incremental cost-effectiveness ratio （ICER） of medication regimen in 2 groups. The sensitivity analysis of the effect and total cost were carried out with Logistic regression and multiple linear regression respectively through CER and ICER calculated by reducing 15% drug price. RESULTS： There was no statistical significance in fever remission time， medication duration， hospitalization duration， the incidence of rash and proportion of children with combined antibiotics between 2 groups （P>0.05）. There was statistical significance in proportion of children with combined TCM and clinical effect， and the proportion of children with combined TCM in peramivir group was significantly lower than oseltamivir group （P<0.001）. Clinical effect of peramivir group was significantly better than that of oseltamivir group （P=0.021）. Total cost of peramivir group and oseltamivir group were 5 442.84 yuan/person and 5 571.71 yuan/person （P=0.795）; CER of them were 54.47 and 56.51; ICER of peramivir group was -89.38. The results of sensitivity analysis were consistent with those of basic analysis.CONCLUSIONS： Compared with oseltamivir， peramivir is more effective and less costly for children with influenza and febrile seizures.

KEYWORDS? ?Influenza; Febrile seizures; Children; Oseltamivir; Peramivir; Cost-effectiveness analysis

熱性驚厥（Febrile seizures，FS）為兒童時期發熱所誘發的驚厥，多見于6個月～5歲患兒，患病率為3%～5%[1]。如果FS引起的抽搐時間較長或者多次發生抽搐，則可對患兒的大腦及發育造成不可逆的損傷，甚至會誘發癲癇等并發癥以及智力低下等嚴重的不良預后[2-3]，增加患兒家庭的心理負擔和經濟負擔。據報道，86%以上的FS與病毒感染引起的發熱有關，其中流行性感冒（簡稱流感）病毒為引起FS最常見的病毒之一[4]。兒童感染流感病毒后常引起高熱，在體溫上升期極易出現FS[2，5]。積極治療流感、盡快控制體溫，是防止FS的關鍵之一。帕拉米韋是一種新型的抗流感病毒藥物，現有臨床試驗數據證明其對甲型和乙型流感有效[6]。奧司他韋可以抑制成熟的流感病毒脫離宿主細胞，從而抑制流感病毒在人體內的傳播以起到治療流感的作用。帕拉米韋和奧司他韋均是神經氨酸酶的特異性抑制劑，且均是臨床常用的兒童抗流感藥物，能快速抑制流感病毒的復制、迅速退熱、有效緩解流感樣癥狀[7-10]。除此之外，帕拉米韋氯化鈉注射液和磷酸奧司他韋顆粒均為2017版國家醫保藥品。為了指導臨床醫師選藥和為醫保目錄調整提供參考，本文對帕拉米韋對比奧司他韋治療流感合并FS患兒的藥物經濟學進行了評價，現報道如下。

1 病例來源

本文采用回顧性隊列研究方法，利用醫院信息系統收集2018年12月-2019年3月在河北省兒童醫院（簡稱我院）就醫且符合《諸福棠實用兒科學》中流感和FS診斷標準[11]的住院患兒病歷資料，根據醫囑記錄篩選出152例使用帕拉米韋或奧司他韋進行治療的病例。納入標準：（1）均有發熱癥狀，體溫≥38 ℃，同時伴有咳嗽、流涕、咽喉紅腫、鼻塞寒戰等卡他癥狀之一，且本次發病24 h內出現FS;（2）年齡在5個月～8歲之間，性別不限;（3）血常規指標顯示，白細胞計數≤10×109 L-1、淋巴細胞比例>50%;（4）免疫熒光法檢測顯示，甲（A）、乙（B）型流感病毒陽性;（5）入院前未使用過帕拉米韋或奧司他韋。排除標準：（1）由除流感病毒外的其他病毒引起的高熱;（2）合并先天性代謝病、心臟病等其他基礎疾病;（3）由于顱內感染或電解質紊亂、外傷等其他原因所致的驚厥。此研究經醫院倫理委員會批準許可。

2 方法

2.1 臨床資料

根據患兒的用藥情況分為2組，醫囑記載使用磷酸奧司他韋顆粒的71例患兒為奧司他韋組，使用帕拉米韋氯化鈉注射液的81例患兒為帕拉米韋組。收集兩組患兒的性別、年齡、入院前病程、體溫、抽搐次數、流感病毒類型、驚厥史、臨床診斷等臨床資料。其中奧司他韋組患兒口服磷酸奧司他韋顆粒（宜昌東陽光長江藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20080763，規格：15 mg）進行治療，按照體質量給藥，≤15 kg患兒30 mg/次，15～≤23 kg患兒45 mg/次，23～≤40 kg患兒60 mg/次，> 40 kg 患兒75 mg/次，每日2次;帕拉米韋組患兒靜脈滴注帕拉米韋氯化鈉注射液（廣州南新制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20170004，規格：100 mL ∶ 0.15 g）進行治療，按照體質量給藥，以帕拉米韋計10 mg/kg，單次最大劑量不超過600 mg，每日1次。

2.2 發熱緩解時間、用藥天數和住院天數

統計患兒用藥后的發熱緩解時間（開始用藥至體溫降低至37.3 ℃以下且保持24 h及以上的時間）、用藥天數和住院天數。

2.3 FS復發例數

統計患兒用藥后在院期間再次發生FS的例數。

2.4 臨床效果

依據文獻[12-14]中相關判定標準，統計患兒用藥后的臨床效果，分為3級，①治愈：無抽搐復發;咳嗽、鼻塞、流涕、咽痛等癥狀消失，治療48 h內體溫完全恢復正常;②有效：無抽搐復發;咳嗽、鼻塞、流涕、咽痛等癥狀減輕，用藥72 h內體溫完全恢復正常或下降明顯;③無效：抽搐再次發作;咳嗽、鼻塞、流涕及咽痛癥狀未減輕，用藥72 h內體溫無明顯下降趨勢。計算有效率=（治愈例數+有效例數）/總例數×100%。

2.5 皮疹發生率

統計患兒發生皮疹的例數。

2.6 聯合用藥

部分患兒因流感合并FS癥狀較嚴重，故聯用了抗生素或中藥，統計聯用抗生素或中藥的患兒例數及占比。

2.7 成本

由于本文是回顧性隊列研究，所以非醫療成本數據無法取得，本文僅計算直接醫療成本，包括藥品費用（含治療流感合并FS的藥品費用、治療皮疹的藥品費用、聯用抗生素和中藥的費用）、檢查診斷費用、治療護理費用以及耗材費用等。藥品費用執行2019年京津冀集中招標采購價格，其他費用執行河北省三級甲等醫院收費標準。

2.8 藥物經濟學評價方法

采用非參數Mann-Whitney檢驗比較兩組患兒的臨床效果，若P<0.05采用成本-效果分析法，計算兩組患兒的成本-效果比（CER）和增量成本-效果比（ICER）。

2.9 敏感性分析

2.9.1 單因素敏感性分析 敏感性分析是因為經濟學處理不確定性的主要方法，用來評價改變假設和某些關鍵變量在一定范圍內的估計值，如藥品價格、住院天數、治愈率和貼現率等[15]。本研究通過下調15%的藥品費用重新計算CER和ICER進行單因素敏感性分析。

2.9.2 多因素敏感性分析 本研究收集了患兒的基線數據，為了避免兩組患兒數據的不確定性和潛在的偏倚對分析結果的影響，選用有序Logistic回歸和多元線性回歸方程控制混雜因素，將所有可能影響效果和總成本的因素納入方程，分別對效果和總成本進行敏感性分析。

2.10 統計學處理

采用SPSS 21.0軟件進行數據處理。計量資料中服從正態分布的采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。不服從正態分布的數據以中位數（第25、75百分位數）[M（P25，P75）]表示，比較采用非參數Mann-Whitney檢驗。本研究中的有效率是在自然狀態下對患者產生的治療結果，認定為效果[15]，效果屬于等級資料，比較采用非參數Mann-Whitney檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P<0.05表示差異有統計學意義。

3 結果

3.1 兩組患兒基線資料

奧司他韋組患兒年齡最小的5個月，最大的8歲;體溫最高40 ℃，最低的38 ℃;帕拉米韋組年齡最小的8個月，最大的7歲;體溫最高的40.5 ℃，最低的38 ℃。兩組患兒的基線資料除流感病毒類型和免疫功能（CD4+/CD8+）有差異（P<0.05）外，其余資料在治療前均無統計學意義（P>0.05），提示兩組患兒具有可比性。兩組患兒基線資料比較見表1。

3.2 發熱緩解時間、用藥天數和住院天數比較

兩組患兒的發熱緩解時間、用藥天數和住院天數均不服從正態分布，采用非參數Mann-Whitney檢驗。結果顯示，兩組患兒的發熱緩解時間、用藥天數、住院天數差異均無統計學意義（P>0.05），但帕拉米韋組患兒的發熱緩解時間較奧司他韋組縮短了5.87 h。兩組患兒的發熱緩解時間、用藥天數和住院天數比較見表2。

3.3 FS復發例數比較

觀察期間，奧司他韋組有1例患兒用藥后再次發生FS，帕拉米韋組患兒用藥后未見再復發FS者。

3.4 皮疹發生率及聯用抗生素或中藥患兒占比比較

奧司他韋組有3例（4.23%）患兒出現皮疹，帕拉米韋組有6例（7.41%）患兒出現皮疹，經Fisher確切檢驗顯示，兩組患兒皮疹發生率比較差異無統計學意義（P=0.503）。奧司他韋組有41例（57.75%）患兒聯用抗生素，帕拉米韋組有52例（64.2%）患兒聯用抗生素，經χ2檢驗顯示，兩組聯用抗生素患兒占比比較差異無統計學意義（χ2=0.663，P=0.416）。奧司他韋組有41例（57.75%）患兒聯用中藥，帕拉米韋組有20例（24.69%）患兒聯用中藥，經χ2檢驗顯示，帕拉米韋組聯用中藥患兒占比顯著低于奧司他韋組（χ2=17.207，P<0.001）。

3.5 臨床效果比較

帕拉米韋組患兒的臨床效果顯著優于奧司他韋組（P<0.05）。兩組患兒臨床效果比較見表3。

3.6 成本

成本屬于連續數值資料，經檢驗不服從正態分布，比較采用非參數Mann-Whitney檢驗，結果除藥品費用兩組比較差異有統計學意義（P=0.001）外，其他各項費用以及總成本比較差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組患兒成本比較見表4。

3.7 成本-效果分析

由于兩組患兒臨床效果比較差異具有統計學意義（P<0.05），故采用成本-效果分析法進行評價。兩組患兒成本-效果分析結果見表5。

由表5結果顯示，帕拉米韋組用藥方案的CER<奧司他韋組用藥方案的CER，參考文獻[16-17]，帕拉米韋組相對于奧司他韋組的ΔC<0、ΔE>0，即帕拉米韋組用藥方案較奧司他韋組用藥方案更具有經濟性。

3.8 敏感性分析

3.8.1 單因素敏感性分析 兩組藥品費用下調15%的敏感性分析結果見表6。

由表6結果顯示，藥品費用下調15%對帕拉米韋組和奧司他韋組用藥方案的成本-效果分析結果無顯著影響，結果均為帕拉米韋組用藥方案較奧司他韋組用藥方案更具有經濟性。

3.8.2 多因素敏感性分析 ①效果的有序Logistic回歸。本研究的因變量效果為多元有序等級變量，所以采用有序Logistic回歸進行敏感性分析。將分類變量賦值后納入因子，數值型變量納入協變量，進行有序Logistic回歸，平行性檢驗結果P>0.10，滿足平行性假設，說明有序Logistic回歸可行。結果顯示，組別對效果有顯著影響（P<0.05），與基礎分析一致，效果的有序Logistic回歸結果見表7。②總成本的多元線性回歸。本研究的總成本數據不服從正態分布，因此采用多元線性回歸進行擬合。以總成本為因變量，將所有可能影響總成本的混雜變量納入自變量進行多元線性回歸。結果顯示，當控制混雜變量的情況下，組別對總成本無顯著影響，與基礎分析基本一致，總成本的多元線性回歸結果見表8。

4 討論

4.1 效果分析

FS是兒童時期常見的中樞神經系統疾病之一，是驚厥最常見的原因。有研究認為甲型流感病毒有嗜神經性，與其感染后容易發生FS有一定的關系[2]。本研究表明，帕拉米韋和奧司他韋治療流感合并FS的患兒，其在發熱緩解時間上仍與國內多位學者的研究結果[7-9，18]相似，并且未再發生抽搐，減輕了患兒的痛苦及其家屬的焦慮和擔憂。從用藥效果看，帕拉米韋和奧司他韋均是神經氨酸酶抑制劑，帕拉米韋有效率100%，奧司他韋略低，為98.6%，即便如此，兩組患兒間效果差異仍具有統計學意義（P<0.05），帕拉米韋的效果更好。從用藥療程看，本次研究帕拉米韋和奧司他韋平均用藥均為4 d，與文獻[19]報道的帕拉米韋單劑治療的療效與奧司他韋治療5 d的療效相當不一致，可能與帕拉米韋使用量逐年增大，流感病毒對帕拉米韋耐藥有關。

4.2 成本分析

藥物經濟學在確認成本時，應包括所有的直接醫療成本[15]，所以本研究評價時使用了總成本而非藥品費用。雖然帕拉米韋價格較奧司他韋高，但是帕拉米韋組的其他幾項成本均低于奧司他韋組，導致總成本比奧司他韋有所下降，經統計學分析兩組總成本并無差異。

4.3 藥物經濟學分析

本研究是基于回顧性研究的藥物經濟學評價，屬于真實世界研究。本次研究時間短，不用考慮貼現率;住院天數兩組相同，比較也無意義;有效率均較高，向上浮動不符合實際情況;故通過下調15%的藥品費用重新計算CER和ICER進行單因素敏感性分析。查詢病歷醫囑可知，實驗室檢查有細菌感染指征的患兒給予了抗生素抗感染治療;合并支原體感染的給予了阿奇霉素治療。患兒體溫超過38.5 ℃的給予了布洛芬或對乙酰氨基酚退熱處理。部分病例還聯合使用了中藥清熱解毒，止咳化痰。有研究報道復雜性FS應積極退熱并靜脈注射地西泮0.3 mg/kg或灌腸水合氯醛0.5 mg/kg止驚[20]。考慮到此次研究沒有進行隨機分組和對治療過程進行干預，大量混雜因素會影響結果的準確度，而傾向評分和多元回歸是控制混雜因素非常有效的手段[21]，所以本文首先比較了兩組患兒的基線資料，敏感性分析又采用多元線性和有序Logistic回歸對所有可能的混雜因素進行了控制。其次考慮到合并用藥是不可避免的現象，這也會導致數據分析存在較大難度，導致偏倚，兩組患兒合并使用了抗生素、中藥、抗驚厥藥和解熱鎮痛藥，而抗驚厥藥使用時間短且價格低，沒有納入，僅將抗生素、中藥和解熱鎮痛藥作為混雜因素納入回歸模型，采用多元線性和有序Logistic回歸進行控制，以區分主治藥物對效果和總成本的影響。結果顯示，主治藥物（組別）對效果有顯著影響，對總成本無顯著影響，與基礎分析結果一致。從表7和表8結果還可以看出，病程、組別和免疫功能對效果有顯著影響，免疫功能、治療服務費、檢查費和藥費對總成本有顯著影響。免疫功能對成本和效果都有顯著影響，有待進一步探討。

4.4 不良反應分析

本次研究收集到不良反應是依據我國使用的藥品不良反應因果關系的評價方法，將“肯定”“很可能”和“可能”認定為不良反應。奧司他韋組有3例患兒在使用奧司他韋顆粒后出現皮疹：1例顏面見少量散在紅色皮疹，用藥第3天出現，口服地氯雷他定糖漿2.5 mL，qd，第2天消失;1例四肢及后背散在點狀紅色皮疹，第3天出現，未給予抗過敏藥物治療，皮疹隔天起逐漸消退;1例使用奧司他韋當天面部軀干呈現散在紅色皮疹，未給予抗過敏藥物治療。帕拉米韋組使用帕拉米韋后有6例出現皮疹：2例出現片狀皮疹，1例不規則風團樣皮疹，均給予地氯雷他定糖漿口服，逐漸好轉;1例出現針尖樣皮疹及2例點狀皮疹的患兒，均沒有用藥治療，第2天逐漸消退。由于回顧性研究設計的局限，有些不良反應病例并不能確定是主治藥物所致，有些輕微不良反應如惡心、嘔吐等胃腸道反應，病歷中記載不詳，致使本次研究的不良反應數據存在偏倚，有待進一步收集。

5 結語

綜上所述，帕拉米韋治療流感合并FS的患兒比奧司他韋效果好、成本低。

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（收稿日期：2019-05-14 修回日期：2019-11-28）

（編輯：鄒麗娟）