生理濃度血清膽紅素水平對慢性阻塞性肺疾病急性加重的預測價值

關日輝，孫 杰，吳 東，黃 丹 （.廣東醫科大學，廣東湛江 5403； . 廣東醫科大學附屬醫院，廣東湛江 5400）

慢性阻塞性肺疾病(COPD)簡稱慢阻肺，是一種以氣流受限為特征的可以預防和治療的異質性疾病。氧化應激是COPD主要的發病機制，通過抗氧化干預可以降低COPD急性發作的風險[1]。在COPD疾病進程中，急性加重期是不可避免的重要過程。每次COPD急性發作均不同程度加重了肺組織的損害。易于發生急性加重的此類人群被歸為頻繁急性加重表型，頻繁急性加重表型是COPD眾多表型中預后最差的一種[2]，其特征為1 a內急性加重次數≥2次[3]。膽紅素具有抗炎、抗氧化、抗自由基、促進機體免疫應答等多種功能內源性強抗氧化劑，能抑制肺部炎癥和氧化應激反應，從而具有保護肺組織的作用[4-5]。已有研究表明，COPD急性加重期患者血清膽紅素水平高于COPD穩定期患者及正常人，提示血清膽紅素與COPD疾病的程度相關[6-7]。但血清膽紅素能否作為COPD頻繁急性加重表型的一個獨立的危險因素，目前尚未見文獻報道。本研究旨在探討血清膽紅素水平變化與COPD頻繁急性加重的關系及探討血清膽紅素有無評估COPD頻繁急性加重的價值。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本院2016年1月至2018年12月COPD患者201例，均符合以下納排標準。納入標準：符合COPD診斷標準[8]：臨床第一診斷為COPD急性加重。急性加重的定義即原有的咳嗽、咳痰、氣促癥狀突然加重，加重程度超出日常變異范圍以至于重新調整用藥方案。排除標準：(1)所需資料不完整；(2)合并有呼吸系統其他疾病如支氣管擴張、支氣管哮喘、肺結核、彌漫性泛細支氣管炎以及閉塞性細支氣管炎等；(3)腫瘤或腫瘤術后病史；(4)胸廓畸形、外傷、手術史；(5)各種肝 、膽疾病引起的肝功能異常病史；(6)膽紅素水平超過生理范圍。201例分為非頻繁急性加重組(128例)和頻繁急性加重組(73例)。

1.2 方法

收集所有患者的一般資料、血常規及肺功能指標。所有入選對象取空腹外周靜脈血3 mL，充分離心后，應用羅氏cobos8000全自動生化分析儀，采用羅氏生化試劑測定血清總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)及間接膽紅素(IBIL)。使用Master Screen肺功能檢測儀(德國耶格公司)檢測所有對象的肺功能，統計用力肺活量(FVC)，第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力呼吸容積占預計值百分比 (FEV1%pred)及第1秒用力呼吸容積占用力肺活量比值(FEV1/FVC)。采用電話回訪、查閱門診及住院電子病歷系統記錄等方式隨訪納入患者。以納入時的首次就診時間為觀察起點，此后1 a為觀察終點，收集并記錄患者1 a內急性加重次數。

1.3 統計學處理

采用SPSS26.0軟件進行統計學處理。符合正態分布的計量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗；若計量資料不符合正態分布則用中位數及四分位數間距(M，IQR)表示，組間比較采用非參數秩和檢驗。計數資料用例數描述，采用χ2檢驗。預測價值分析采用ROC效能判斷。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況的比較

兩組患者的年齡、性別、BMI、吸煙史、白細胞計數(WBC)、中性粒細胞比例(NE)、FEV1/FVC及FEV1%pred差異無統計學意義(P>0.05)。非頻繁急性加重組的急性加重次數、FVC及FEV1高于頻繁急性加重組(P<0.01或0.05)。見表1。

2.2 兩組患者血清膽紅素水平的比較

頻繁急性加重組的TBIL、DBIL及IBIL均顯著低于非頻繁急性加重組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

2.3 血清TBIL、DBIL及IBIL預測COPD頻繁急性加重的ROC曲線

由ROC曲線確定TBIL(7.75 μmol/L)、DBIL(3.05 μmol/L)及IBIL(5.45 μmol/L)分別作為區分非頻繁急性加重和頻繁急性加重的最佳臨界值。三者的ROC曲線下面積AUC分別為0.707、0.663、0.708，差異有統計學意義(P<0.05)。對應的敏感度及特異性分別為0.789、0.562，0.750、0.548，0.672、0.726。見圖1。

3 討論

在COPD疾病進程中，急性加重期是不可避免的重要過程。每次COPD急性發作均不同程度加重了肺組織的損害。頻繁的急性加重可能加速疾病進展，降低患者的生活質量并增加病死率，導致更為沉重的社會和經濟負擔[9-10]。因此，尋找一種能預測COPD病情急性加重風險的指標，以期早期識別并及時干預有著重要的臨床意義。

表1 一般情況指標在兩組患者間的比較

表2 兩組血清膽紅素水平的比較 (±s，μmol/L)

表2 兩組血清膽紅素水平的比較 (±s，μmol/L)

兩組比較均P<0.01

組別非頻繁急性加重組頻繁急性加重組IBIL 6.46±2.59 4.80±2.27 n 128 73 TBIL 10.49±3.61 8.09±3.20 DBIL 4.03±1.52 3.29±1.30

圖1 血清TBIL、DBIL及IBIL預測COPD頻繁急性加重的ROC曲線

氧化應激是目前COPD發病機制的主要研究方向。以往，人們對膽紅素的認識多停留在其僅作肝臟、膽囊、胰腺疾病的診斷指標上。膽紅素不僅是一種強有效內源性強抗氧化劑，而且適當濃度的膽紅素具有保護心、腦、肝臟和血管等多種組織與器官的作用[11]。有研究表明，人體約三分之一的抗氧化能力來自膽紅素[12]，但健康人體內膽紅素水平并不是很高，考慮與體內的膽紅素的快速消耗代謝有關。膽紅素對COPD患者的保護作用主要體現在強大的抗氧化效能上，其主要途徑如下：(1)含有的不對稱的清蛋白結構可激活膽紅素C10位上無活性的氫原子，再結合超氧陰離子等自由基來發揮其抗氧化作用；(2)能抑制NADPH氧化物的活性；(3)降低肺組織及白細胞內的基因表達或活性，以此減輕氧化損傷；(4)抑制蛋白激酶C的功能來恢復細胞內氧化/抗氧化平衡。多項研究結果提示正常范圍的血清膽紅素適度增高可降低COPD的急性發作風險，有利于抗氧化及清除過氧化氫自由基功能的發揮，減輕肺功能受損，預防和減緩COPD病情進展[13-15]。正常范圍內的膽紅素水平越高，對機體的保護越強，但若膽紅素水平遠高于正常，患者的死亡風險也隨之增高[16-17]。目前，多項國內外研究均證實了膽紅素的強抗氧化能力，但關于血清膽紅素與COPD相關性分析，多為橫向比較同時期正常人、穩定期COPD患者及急性發作期COPD患者的膽紅素水平差異，并未提及膽紅素能否成為COPD頻繁急性發作表型的獨立危險因素。本研究發現COPD頻繁急性加重組的TBIL、DBIL及IBIL水平均低于非頻繁急性加重組，提示膽紅素可能成為預測COPD頻繁急性加重表型的獨立性危險因素，較高濃度的膽紅素對預后最差的頻繁急性加重表型起保護作用。同時發現部分肺功能指標如FVC、FEV1與COPD頻繁急性加重分型相關，這與一項國外研究結論基本符合，該研究顯示較低的FEV1能促進COPD的急性加重，而COPD的急性加重反過來又導致了肺功能的進一步下降，從而不斷地惡性循環[9]，但目前關于肺功能指標對頻繁急性加重的意義，也有部分研究結論存異，例如有研究認為，FEV1不是頻繁急性加重的主要危險因素，而低吸氣及高殘氣量與肺總量的比值才是[18]。要明晰此問題，仍需人們進行大量的不同設計的研究。本文還比較了TBIL、DBIL及IBIL的預測效能，結果發現IBIL預測ROC曲線下面積高于TBIL和DBIL，提示IBIL對于COPD頻繁急性加重事件的發生具有一定的預測價值，IBIL有望成為早期識別COPD頻繁急性加重表型的生物學標志物。由于臨床上測量膽紅素的儀器設備不同，本文的樣本量不大等局限性，我們無意列出通用的參考值。本研究還存在著如下局限性：(1)樣本量不大，為回顧性、觀察性、單中心的研究；(2)沒有分析COPD的其他危險因素(如職業和室內空氣污染)，沒有使用綜合問卷評分(如 CAT 評分或呼吸困難調查問卷)，也沒有分析患者的服藥情況；(3)其他不同表型(即肺氣腫或支氣管炎表型)等的不同可能會影響我們檢測適度差異的能力；(4)我們僅收集了一份血液樣本，盡管青春期后膽紅素的測定是穩定的，但一次測量無法評估個體差異；(5)患者接受隨訪 1 a內急性加重頻率屬“事后回憶”，具有回憶偏倚的局限性。以上不足均可能導致研究偏倚，有待日后更為深入的研究加以改進。

綜上所述，血清膽紅素可作為預測COPD頻繁急性加重表型的獨立性危險因素。IBIL對COPD頻繁急性加重事件的發生有一定的預測價值。監測IBIL值的動態變化可能有利于早期預測識別COPD頻繁急性加重表型，這為降低COPD頻繁急性加重事件提供新的思路與治療靶點。