四聯療法聯合血凝酶對消化性潰瘍患者幽門螺桿菌清除率和血清因子的影響

李慧萍，李志儉，韋洪懷，邵光輝* （.廣州中醫藥大學順德醫院附屬均安醫院內二區，廣東佛山 5839；.南方醫科大學順德醫院消化科，廣東佛山 58308）

消化性潰瘍(PU)病因復雜，為消化內科最常見的疾病之一，可發生于任何年齡段，一般累及胃和十二指腸，主要表現為反酸、腹脹、上腹疼痛等，疼痛一般表現為節律性、周期性，且病程較長，病情遷延難愈，甚至可出現出血、穿孔乃至癌變等嚴重后果，嚴重降低了患者的生活質量[1-2]。幽門螺桿菌(Hp)作為主要的致病因素之一，主要通過促進胃酸分泌、引發炎癥反應等途徑損傷黏膜，同時也是導致潰瘍反復發作的主要因素[3]。PU患者多并發不同程度的出血，因此在治療時選擇適當的止血類藥物，可收到理想效果[4]。血凝酶作為經典止血藥，可促進纖維蛋白的形成，以此達到止血目的，并同時還有促進潰瘍面愈合的功能[5]。本研究對四聯療法聯合血凝酶對Hp陽性PU患者血清超氧化物歧化酶(SOD)、表皮生長因子(EGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、骨橋蛋白(OPN)、β-鏈蛋白(β-catenin)水平的影響展開探討，收到了滿意療效，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

選取2017年2月－2018年1月期間因消化性潰瘍來我院及南方醫科大學順德醫院消化內科就診的患者214例作為研究對象。納入標準：(1)符合Hp陽性PU的診斷標準[6]；(2)經胃鏡及快速尿素酶試驗檢查確診；(3)糞便隱血試驗陽性；(4)入組前1個月內未服用其他抗生素者；(5)患者知情同意并簽署知情同意書。排除標準：(1)合并心、腎等重要器官器質性病變者；(2)合并其他消化道疾病者；(3)潰瘍面超過20 mm者；(4)對本研究所使用藥物過敏者；(5)近1個月內服用其他抗生素者；(6)妊娠或哺乳期女性。入選214例患者隨機分為兩組，觀察組107例，男61例，女46例；年齡20～74歲，平均(48.06±11.93)歲；病程1～7 a，平均(3.56±0.81) a；胃潰瘍59例，十二指腸潰瘍48例。對照組107例，男58例，女49例；年齡22～73歲，平均(47.87±11.82)歲；病程1～6 a，平均病程(3.44±0.76) a；胃潰瘍60例，十二指腸潰瘍47例。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

對照組予四聯療法治療，即克拉霉素片(國藥準字H20033044，上海雅培制藥有限公司)1次/12 h，250 mg/次；奧美拉唑腸溶膠囊(國藥準字H200565-77，悅康藥業集團有限公司)2 次/d，20 mg/次；膠體果膠鉍(國藥準字H20059181，廣東彼迪藥業有限公司)餐前1 h及睡前口服，4次/d，150 mg/次；阿莫西林膠囊(國藥準字H1302396-4，石藥集團中諾藥業有限公司)口服，2次/d，1 g/ 次。連續治療1個月。

觀察組在對照組四聯療法的基礎上予白眉蛇毒血凝酶(國藥準字H20041730，錦州奧鴻藥業有限責任公司)治療，肌肉注射，1 次/d，1 kU/次。連續治療1個月。

1.3 觀察指標

采用快速尿素酶試驗法檢測兩組治療結束時、治療后6個月的Hp清除率。分別于治療前及治療結束后抽取患者的晨起空腹外周靜脈血，采用酶聯免疫吸附法檢測血清SOD、EGF、VEGF、OPN、βcatenin水平。

1.4 統計學處理

利用SPSS 20.0統計軟件，計數資料以百分率(%)表示，用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差表示，采用t或配對t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組Hp清除率的比較

觀察組治療結束時、治療后6個月的Hp清除率均高于對照組(P<0.05或0.01)，見表1。

表1 兩組Hp清除率對比 例(%)

2.2 兩組治療前后SOD、EGF、VEGF、OPN、βcatenin水平對比

與治療前比較，治療后兩組的SOD、EGF、VEGF水平明顯升高，OPN、β-catenin水平明顯降低(P<0.01)，以觀察組更為顯著(P<0.01)，見表2。

3 討論

PU的發病機制一直未有確切定論，目前臨床上更傾向于防御因子與侵襲因子的失衡[7]。胃酸是造成消化道黏膜損傷的主要因素，在破壞黏膜造成潰瘍的同時，還可深入侵蝕局部血管，導致不同程度的出血。Hp作為最主要的侵襲因子之一，主要通過促進胃酸分泌導致消化道黏膜損傷，同時引發局部炎性反應，而胃酸可為Hp提供更適宜生長繁殖的環境，形成惡性循環，因此臨床在治療PU時一定要注意徹底根治Hp[8]。在治療方面，四聯療法作為臨床上的常用方案之一，主要由Hp根除藥物、抗生素、H2受體拮抗劑及胃黏膜保護劑組成，分別從抗Hp、抗炎、抑酸及保護胃黏膜等方面發揮治療作用，改善癥狀，修復潰瘍面[9-10]。但PU患者往往同時并發不同程度的出血，因此有必要在治療方案中選擇合適的止血劑，這不但能改善癥狀，更重要的是改善局部微環境，促進藥物吸收。雖然臨床上可用的止血藥物種類繁多，但受給藥途徑所限，大多數藥物無法廣泛應用于各類患者，因此，有必要探索給藥途徑多樣的止血藥物。本研究所選擇的血凝酶為生物活性蛋白酶，提取于白眉蛇毒，可以通過腹腔、皮下及靜脈等多種方式用藥，這極大地滿足了臨床需求。小劑量血凝酶即可發揮止血效果，在促進出血部位血小板聚集的同時，不會導致血小板粘附在正常血管內，避免了血栓的形成。此外，血凝酶可直接催化纖維蛋白原的轉化，不需要調動更多凝血因子，便可在短時間內達到止血目的，且能有效維持2～3 d[11-12]。

表2 兩組治療前后SOD、EGF、VEGF、OPN、β-catenin水平對比 (±s，n=107)

表2 兩組治療前后SOD、EGF、VEGF、OPN、β-catenin水平對比 (±s，n=107)

與同組治療前比較：aP<0.01；治療后與對照組比較：bP<0.01

組別觀察組SOD/(IU/L)26.85±1.49 EGF/(ng/L)124.07±8.96 VEGF/(ng/L)65.32±5.25時間治療前治療后治療前治療后OPN/(g/L)63.20±8.32 β-catenin/(g/L)18.25±3.53 37.48±3.73 26.16±1.58ab311.16±12.85 125.92±8.57 ab ab ab ab對照組107.74±8.10 66.34±5.12 50.71±5.49 63.18±8.37 9.27±2.21 18.16±3.34 31.79±2.67a229.85±11.67a84.53±7.21a55.09±6.64a13.25±2.64a

本研究中，我們選擇SOD、EGF、VEGF、OPN、β-catenin等因子來評價兩組療效，這些因子在胃黏膜的損傷和修復中發揮重要作用，其血清水平可反映機體胃黏膜的損傷程度，并可幫助臨床評價預后。EGF、VEGF是重要的胃黏膜防御因子，EGF可通過刺激肉芽組織形成及上皮細胞再生、抑制胃酸分泌等來保護局部黏膜，促進潰瘍愈合，VEGF可提高血管的通透性，促進纖維蛋白滲出，刺激損傷部位的血管再生；SOD作為特異性抗氧化酶，可清除因PU而產生的氧自由基，保護黏膜，緩解并阻止潰瘍的形成及擴大[13-14]。消化道屏障作用的減弱是導致PU的重要步驟。OPN在消化系統分布十分廣泛,主要聚集于與外界相同的腔道的上皮層，是消化道免疫屏障的重要組成部分，可通過誘導T淋巴細胞免疫反應來參與防御活動，其水平與Hp感染呈正相關；而β-catenin則可在一定程度上反應消化道黏膜的損傷程度，通過調節基因表達及介導細胞黏附等機制，參與PU的形成與修復過程[15-16]。結果表明，治療后兩組的SOD、EGF、VEGF水平均有提升，OPN、β-catenin水平均有降低，且觀察組較對照組改善明顯(P<0.05)。在四聯療法的基礎上加用血凝酶，可顯著提高機體的防御因子水平，在止血的基礎上促進潰瘍面的愈合；在凝血酶的作用下，潰瘍面得到及時止血，修復較快，損傷程度較輕，相應的炎性反應也得到緩解。

本研究結果表明，觀察組治療結束時、治療后6個月的Hp清除率均高于對照組(P<0.05或0.01)，說明兩組治療方案均可改善出血情況，清除Hp，但觀察組加用了凝血酶，在止血方面更具優勢。及時高效的止血有助于改善局部受損的黏膜，促進藥物發揮作用，因而抗Hp效果更加理想。

PU病因復雜，各種原因導致的胃酸分泌異常均可致病，而Hp感染是導致疾病遷延難愈、反復發作的重要因素。在飲食控制、戒煙戒酒、注意休息等一般治療的基礎上，抑酸及抗Hp治療是根治的關鍵。目前三聯療法、四聯療法等已相對成熟，臨床也致力于從其他角度入手，更高效地解決患者痛苦。血凝酶止血迅速，可有效改善患者的出血情況，促進局部潰瘍面的愈合，同四聯療法相配合，可收到更加理想的效果，值得推廣。