阿帕替尼聯合放療治療非小細胞肺癌的臨床研究

李花妮，陳玉茹，陳子彤，和勁光#

菏澤市立醫院1腫瘤科，2藥學部，山東菏澤274000

關鍵字：阿帕替尼；放療；非小細胞肺癌；總有效率；不良反應

肺癌是一種嚴重威脅人類健康和生命安全的惡性腫瘤，其發病率和病死率均居惡性腫瘤發病率和病死率的首位[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的常見類型，其發病人數占肺癌總人數的80%以上，該類疾病發病隱匿，多于中晚期發現和治療，不適合手術治療[2]。臨床上對于NSCLC患者多采用放化療和靶向治療，其中約65%的患者需要實施放療[3]。但放療的急慢性不良反應較大，導致患者的身體狀況急劇下降。有文獻指出，阿帕替尼聯合放療可改善NSCLC的治療效果[4]。本研究旨在分析阿帕替尼聯合放療治療NSCLC的臨床療效及不良反應，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年9月至2018年10月菏澤市立醫院收治的60例NSCLC患者。納入標準：①初治且經組織病理學檢查（纖維支氣管鏡、肺穿刺活檢）證實為NSCLC，臨床分期為Ⅲ期，未行手術治療；②具有可測量的病灶；③美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分為0～2分；④血常規、肝腎功能、凝血功能正常；⑤既往無可能影響治療按期完成的疾病；⑥既往未接受過放療和（或）化療；⑦預計生存期＞3個月。排除標準：①合并重要臟器功能不全和（或）嚴重心臟疾病；②既往有生物制劑過敏史；③正在接受其他相關抗腫瘤治療；④因故或無故推遲給藥時間。依據隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，每組30例，觀察組患者采用阿帕替尼聯合放療，對照組患者僅采用放療。兩組患者的年齡、性別、病程、病理類型比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基線特征

1.2 治療方法

所有患者治療前1周內完成體格檢查及實驗室檢查，治療前檢查血常規、血生化并完成心電圖、計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、發射型計算機斷層成像（emission computerized tomography，ECT）檢查，治療結束及1個月后復查影像學表現。

對照組患者采用常規放療，實施三維適形放射治療（three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT），放療總劑量為60～66 Gy/30～33 f，每周5次，每次2 Gy。一般放療至40～50 Gy時進行3D-CRT復位，視病灶變化情況改動靶區，重新制訂放療計劃。放療范圍為原發灶及可見的縱隔轉移淋巴結（即累及野照射）。每周放療時進行一次擺位誤差驗證。觀察組患者采用阿帕替尼聯合放療，即從開始放療起每天接受口服甲磺酸阿帕替尼治療，劑量為500 mg/d。兩組患者均治療2個月。

1.3 血管內皮生長因子和缺氧誘導因子-1 α檢測

采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme-linked immunoadsordent assay，ELISA）檢測兩組患者的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）水平。取患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，置于涂有抗凝劑的采血管中，2000 r/min離心10 min，吸取上清液于-80℃保存待用。具體檢測步驟：于酶標包被板中每孔中加入樣品稀釋液，然后依次在每孔中加入不同濃度的標準品及樣本，反復稀釋、洗滌、顯色。在450 mm波長處測量吸光度值（optical density，OD），通過標準品不同濃度及對應的OD值計算出標準曲線的直線回歸方程，之后將患者樣本的OD值帶入方程式，獲得VEGF和HIF-1α表達水平。

1.4 觀察指標及評價標準

比較兩組患者的近期療效、治療前后的血清VEGF和HIF-1α水平。依據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[5]評價兩組患者的臨床療效，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定和疾病進展，總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。比較兩組患者的卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分和生活質量評分，其中生活質量評價采用SF-36健康調查簡表（the MOS 36-item short form health survey，SF-36），評分越高表明生活質量越好。比較兩組患者的不良反應發生情況，包括白細胞減少、血紅蛋白減少、腎功能不全、肝功能不全和胃腸功能不全[6]。

1.5 統計學方法

采用SPSS l8.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的總有效率為83.3%（25/30），高于對照組的56.7%（17/30），差異有統計學意義（χ2=5.079，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效[ n（%）]*

2.2 血清VEGF、HIF-1 α水平的比較

治療前，兩組患者的血清VEGF、HIF-1α水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清VEGF、HIF-1α水平均低于本組治療前，且觀察組患者的血清VEGF、HIF-1α水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

2.3 KPS評分和生活質量評分的比較

治療前，兩組患者的KPS評分和生活質量評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的KPS評分和生活質量評分均高于本組治療前，且觀察組患者的KPS評分和生活質量評分均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表4）

2.4 不良反應發生率的比較

觀察組患者的不良反應總發生率為33.3%（10/30），明顯低于對照組的83.3%（25/30），差異有統計學意義（χ2=15.429，P＜0.01）。（表5）

表3 治療前后兩組患者血清VEGF、HIF-1 α水平的比較（±s）

表3 治療前后兩組患者血清VEGF、HIF-1 α水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.05

指標V E G F（p g/m l）H I F-1 α（n g/m l）治療前治療后治療前治療后7 4 5.3±3 2.6 3 3 4.9±1 7.8 a b 9 4.3±1 4.9 4 7.4±7.6 a b 7 4 2.9±2 9.8 5 4 2.6±2 1.5 a 9 5.2±1 7.9 5 8.2±9.3 a時間觀察組（n=3 0）對照組（n=3 0）

表4 治療前后兩組患者KPS評分和生活質量評分的比較（±s）

表4 治療前后兩組患者KPS評分和生活質量評分的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.05

指標K P S評分生活質量評分治療前治療后治療前治療后6 3.1±1 0.4 7 4.6±1 1.3 a b 6 7.1±1 2.6 9 2.6±1 3.2 a b 6 2.9±1 0.1 6 7.3±1 0.6 a 6 6.9±1 2.3 7 6.3±1 2.9 a時間觀察組（n=3 0）對照組（n=3 0）

表5 兩組患者的不良反應發生情況[ n（%）]

3 討論

臨床研究發現，放療是腫瘤治療的主要方式，但其急慢性不良反應較為明顯，在殺死腫瘤細胞的同時也破壞了正常組織的結構和功能。近些年，肺癌的治療發展迅速，隨著“抗血管生成”理論的提出和分子靶向藥物的研究，血管內皮細胞生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）酪氨酸激酶抑制劑——阿帕替尼在醫學界得到了廣泛關注[7]。目前，阿帕替尼在晚期標準化療失敗后的胃或胃食管結合部腺癌患者的治療中療效顯著，其在NSCLC治療中的研究正積極開展[8]。本研究重點探討了阿帕替尼聯合放療治療NSCLC的臨床療效及不良反應，初步探討阿帕替尼增強放療敏感性的作用機制。

研究表明，VEGF通過激活血管內皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）啟動下游通路，加快血管內皮細胞增殖，促進蛋白酶表達[9]。蔡鵬[10]的研究發現，放療同步聯合阿帕替尼治療Ⅲ期不能手術NSCLC患者的有效率達80%以上，治療后患者的VEGFR2和基質金屬蛋白酶 9（matrix metallopeptidase 9，MMP9）水平降低，不良反應較小，患者耐受性較好。本研究結果顯示，觀察組患者的總有效率為83.3%（25/30），高于對照組的56.7%（17/30），差異有統計學意義（P＜0.05），與上述研究結果基本一致。阿帕替尼作為腫瘤的小分子靶向抑制劑，主要通過抑制VEGFR2酪氨酸激酶活性，抑制腫瘤血管生成和內皮生長因子的形成，從而抑制腫瘤的進一步擴大[11]。而放療主要針對腫瘤細胞，但治療過程中可能導致細胞及周圍組織缺氧，進而促進新生血管形成，腫瘤內部缺氧導致放療抵抗。因此，兩者協同作用可有效抑制腫瘤生長，同時也可以通過改善腫瘤內缺氧情況，維持腫瘤“血管正常化”，減少血管生長因子的生成[12-13]。另有研究證實，HIF-1α和VEGF的表達情況與腫瘤治療效果密切相關，抑制上述兩種因子的表達可以提高腫瘤放療的療效[3]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的血清VEGF、HIF-1α水平均低于本組治療前，且觀察組患者的血清VEGF、HIF-1α水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。進一步證實阿帕替尼在放療中的應用可能改善腫瘤微環境的缺氧狀態，下調腫瘤微環境中VEGF、HIF-1α的表達。楊濤和李一輝[14]的研究表明，與單純接受放療的NSCLC患者相比，接受放療聯合阿帕替尼治療的NSCLC患者的KPS評分和生活質量評分均較高。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的KPS評分和生活質量評分均高于本組治療前，且觀察組患者的KPS評分和生活質量評分均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。說明阿帕替尼聯合放療治療NSCLC可改善患者的生活質量。觀察組患者的不良反應總發生率為33.3%，明顯低于對照組的83.3%，差異有統計學意義（P＜0.01）。說明阿帕替尼聯合放療治療NSCLC的安全性較好。

綜上所述，阿帕替尼聯合放療治療NSCLC具有協同作用，通過下調VEGF、HIF-1α的表達改善腫瘤微環境的乏氧狀態，增強放療敏感性，提高近期療效，改善患者生活質量，且安全性較好，二者聯合有望成為一種新的治療策略。