不同藥物治療晚期非小細胞肺癌的近期療效及對血清腫瘤標志物的影響

劉輝楠，蔡忠仁，單桂芹，王娟，顧建建，錢濱濱，顧小林，陳大可

南通市通州區人民醫院腫瘤科，江蘇 南通226300

肺癌的病死率居所有惡性腫瘤的首位，5年生存率不足20%。肺癌患者中約80%為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），腫瘤類型包括鱗狀細胞癌、大細胞癌和腺癌等[1-2]。腫瘤早期缺乏特異性的檢測方式，多數患者在初診時已處于晚期，預后較差。現階段臨床多采用化療輔助治療、靶向治療等綜合療法治療，但臨床療效不甚理想。阿帕替尼可與細胞血管內皮細胞生長因子受體 2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的ATP結合位點特異性結合，阻斷下游信號通路，抑制腫瘤新血管生成[3]，可使晚期NSCLC患者受益[4]。多西他賽是治療NSCLC的常用藥物，其能夠顯著降低血清中細胞角質蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）及血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等的濃度[5-6]，但耐藥性較高，是限制其臨床應用的重要原因[7-8]。聯合用藥能夠顯著提高藥物的抗腫瘤作用，提高臨床療效，延長患者的生存期。

腫瘤標志物是腫瘤組織代謝和分泌的分子產物，可作為臨床分期的重要指征，可用于腫瘤的治療和預后評估。對肺癌的生物標志物進行監測，有利于肺癌患者的早期診斷、鑒別診斷及臨床分期評估[9]。本研究旨在比較阿帕替尼與多西他賽對晚期NSCLC患者近期臨床療效及對血清腫瘤標志物的影響，為臨床用藥提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月至2018年12月南通市通州區人民醫院腫瘤科收治的晚期NSCLC住院患者。納入標準：①均經胸部計算機斷層掃描（CT）、組織病理或細胞學診斷為晚期NSCLC；②具有可測量病灶[螺旋CT掃描病灶直徑＞10 mm，滿足實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）1.1版[10]]；③生存期≥3個月。排除標準：①既往接受過多西他賽或貝伐珠單抗治療；②既往高血壓病史，血壓控制不佳；③肝腎功能不全，有出血傾向或正接受抗凝治療。依據納入和排除標準，本研究共納入68例晚期NSCLC住院患者，依據不同的治療方法將其分為阿帕替尼組（n=31）和多西他賽組（n=37）。阿帕替尼組中男19例，女12例；≥65歲20例，＜65歲11例；鱗狀細胞癌13例，腺癌18例；吸煙20例，不吸煙11例。多西他賽組中男24例，女13例；≥65歲23例，＜65歲14例；鱗狀細胞癌15例，腺癌22例；吸煙25例，不吸煙12例。兩組患者性別、年齡和病理類型等臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者均接受最佳支持治療。阿帕替尼組患者口服甲磺酸阿帕替尼，每天500 mg。多西他賽組患者靜脈滴注多西他賽，75 mg/m2，靜脈滴注60 min，給藥前1天開始口服地塞米松8 mg，每天2次，持續3天。21天為1個周期，每2個周期進行1次療效評估，直至疾病進展或不良反應不耐受。

1.3 觀察指標

治療4個周期后，依據RECIST 1.1標準[10]對兩組患者的近期療效進行評估：完全緩解（complete response，CR），病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解（partial response，PR），病灶最大徑總和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩定（stable disease，SD），病灶最大徑總和減少＜30%，或增加＜20%，至少維持4周；疾病進展（progressive disease，PD），病灶最大徑總和增加≥20%，或出現新病灶。客觀反應率（objective resonse rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，腫瘤控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。治療前和治療過程中，抽取兩組患者空腹靜脈血，2500 r/min，離心10 min，分離血清。采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme-linked immunoadsordent assay，ELISA）檢測兩組患者血清CEA、CYFRA21-1水平。治療4個周期后，依據美國國家癌癥研究院不良事件通用術語標準（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）3.0[11]評估兩組患者的不良反應，分為1～5級。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

治療4個周期后，阿帕替尼組患者的ORR為29.0%（9/31），高于多西他賽組患者的16.2%（6/37），差異無統計學意義（P＞0.05）。阿帕替尼組患者的DCR為67.7%（21/31），高于多西他賽組患者的45.9%（17/37），差異無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[ n（%）]

2.2 腫瘤標志物指標的比較

治療前，兩組患者血清CEA、CYFRA21-1水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療4個周期后，兩組患者血清CEA、CYFRA21-1水平均低于本組治療前，且阿帕替尼組患者血清CEA、CYFRA21-1水平均低于多西他賽組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物指標的比較（μg/L，±s）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物指標的比較（μg/L，±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與多西他賽組治療后比較，P＜0.05

指標CEA CYFRA21-1時間治療前治療后治療前治療后阿帕替尼組（n=31）25.1±4.1 12.1±3.2a 8.3±1.1 4.4±0.6a多西他賽組（n=37）24.6±3.4 16.7±2.9a b 8.1±1.2 5.7±0.9a b

2.3 不良反應發生率的比較

治療4個周期后，兩組患者均出現高血壓、胃腸道反應、蛋白尿、肝損傷和手足綜合征發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者血象改變、骨髓抑制發生率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；多西他賽組患者的4～5級不良反應發生率27.0%（10/37），高于阿帕替尼組患者的19.4%（6/31），但差異無統計學意義（P＞0.05）。（表3）

3 討論

肺癌的發病率和病死率均位居中國惡性腫瘤的首位，NSCLC是其主要類型[1]。晚期NSCLC患者多采取保守治療，含鉑類雙藥聯合化療是晚期NSCLC的一線標準化療方案，多西他賽單藥作為二線用藥或聯合用藥，臨床有效率較低[12]。腫瘤新生血管的形成是腫瘤組織生長和轉移的重要途徑，阻斷其新生血管生成可達到抗腫瘤的目的。阿帕替尼是一種細胞內VEGFR2抑制劑，可促進VEGFR2磷酸化，阻斷下游信號傳導桐廬，從而抑制腫瘤新生血管生成[3,13]。研究顯示，阿帕替尼可顯著抑制多種腫瘤的進展，具有良好的臨床療效[14-15]。

本研究對阿帕替尼與多西他賽治療晚期NSCLC患者的近期療效進行分析，結果顯示，阿帕替尼組患者的ORR和DCR均優于多西他賽組患者，但差異均無統計學意義（P＞0.05）。同時對兩組患者的不良反應進行分析，兩組患者血象改變、骨髓抑制發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），多西他賽組患者的4～5級不良反應發生率27.0%，高于阿帕替尼組患者的19.4%，但差異無統計學意義（P＞0.05），表明阿帕替尼治療晚期NSCLC的療效較好且不良反應輕微。王雅婕等[16]研究也發現，阿帕替尼可明顯延長晚期NSCLC患者的生存期，改善生活質量。

CEA是一種臨床常用腫瘤標志物，在肺癌組織中的陽性率高達85%[17]，CEA水平升高表明腫瘤細胞增殖活躍，降低則提示腫瘤細胞數減少[18-20]。CYFRA21-1是肺泡上皮細胞凋亡的重要產物，也是NSCLC的首選標志物，CYFRA21-1水平升高提示患者的預后較差[19,21]。本研究結果顯示，在接受4個周期的化療后，兩組患者血清CEA、CYFRA21-1水平均低于本組治療前，且阿帕替尼組患者血清CEA、CYFRA21-1水平均低于多西他賽組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。表明阿帕替尼和多西他賽均能抑制腫瘤的生長，但阿帕替尼的抑制作用強于多西他賽。

綜上所述，阿帕替尼治療晚期NSCLC的近期療效優于多西他賽，可抑制肺癌相關腫瘤標志物的水平，安全性好，可作為臨床治療的選擇。