腦卒中后癲癇二次發作危險因素分析及抗癲癇藥物治療時機的研究

孫麗娜 盧曄芬 林文萍 蔡學禮

卒中后癲癇發作和卒中后癲癇是腦卒中的常見并發癥，影響患者生活質量。目前對于開始抗癲癇藥物治療時機的選擇仍存在爭議，卒中后癲癇的長期抗癲癇藥物的安全性和有效性尚需進一步研究。本項目通過對卒中后癲癇發作患者二次癲癇發作的危險因素、發生率、好發時間及治療效果的研究，對卒中后癲癇發作患者的治療時機選擇進行分析總結。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2016年5月至2018年5月在本院及合作醫院的神經科門診和住院患者，符合以下標準：有≥1次卒中后癲癇發作；所有卒中后癲癇患者符合2014年國際抗癲癇聯盟（ILAE）提出的癲癇定義；經腦CT或MRI等影像證實。其中男99例，女86例；年齡35～91歲，平均（64.3±12.5）歲。納入標準：（1）＞18周歲；（2）病程均＞1年；（3）有卒中史，卒中后癲癇發作次數≥1次，既往無癲癇發作；（4）癲癇發作與卒中部位、頭顱影像學、腦電圖的部位相符；（5）長期規范服用常規劑量抗癲癇藥物。排除標準：（1）年齡＜18周歲，既往存在癲癇病史；（2）首次發作后病程短，隨訪＜12個月；（3）存在其他誘發因素（如嚴重內環境紊亂、心源性抽搐、顱內腫瘤及感染等）；（4）戒斷反應、酒精、濫用成癮藥物；（5）未曾服用抗癲癇藥物或短時間服用后自行停藥；（6）病史敘述不詳。本研究通過醫院倫理委員會批準，所有患者和家屬均已簽署知情同意書。

1.2 方法 隨訪≥12個月，所有患者均經過神經科醫師評估，根據頭部影像學檢查明確卒中的時間及類型，包括腦梗死、腦出血、蛛網膜下腔出血；進行心電圖、腦電圖檢查；采集血脂、血尿酸、血低密度脂蛋白（LDL）、同型半胱氨酸（Hcy）等資料。（1）收集患者資料：①癲癇資料：首次發作時間、發作類型、隨訪期間發作次數、發作后病程、抗癲癇藥物及其他治療藥物等；②基線資料：年齡、性別、隨訪時間、腦卒中發病時間、腦卒中類型、伴隨疾病等。（2）患者分組：根據卒中后癲癇發作時間，分為早發性癲癇發作、晚發性癲癇發作，記為早發組和晚發組；根據是否給予長期正規抗癲癇藥物治療分為：早發治療組、早發未治療組、晚發治療組、晚發未治療組。（3）癲癇發作情況評估：收集卒中后癲癇發作患者首次發作時間、類型、是否持續狀態，發作后病程、是否長期服用抗癲癇藥物、其他藥物治療，以及治療效果等。24h內多次發作記為1次發作［5］。（5）抗癲癇藥物治療的療效評價標準：無發作：隨訪期內無臨床癲癇發作。有效：發作次數較基線水平減少＞50%?？傆行?無發作+有效。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以%表示，組間采用χ2檢驗；對單因素分析有意義的變量進行多因素Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 影響腦卒中后癲癇發作的多因素Logistic回歸分析結果 將單因素分析結果有統計學意義的變量納入到多元Logistic 模型進行綜合分析，結果提示：腦出血、病灶部位、腦電圖異常、晚發型癲癇這4個變量可能是卒中后癲癇二次發作的危險因素（均有P＜0.05），見表 1、2。

表1 兩組患者腦卒中后癲癇發作單因素分析結果（n）

表1 （續）

表2 影響腦卒中后癲癇二次發作的多因素回歸分析結果

2.2 一年內不同時間點早發組與晚發組癲癇再發率比較 見表3。

表3 一年內不同時間點早發組與晚發組癲癇再發率比較［n（%）］

2.3 腦卒中癲癇二次發作隨訪情況 見表4。

表4 腦卒中癲癇二次發作累計無發作率及治療效果比較［n（%）］

3 討論

腦卒中是老年人急性癥狀性癲癇的最常見原因，腦卒中后癲癇增加卒中的病殘率和病死率。目前國內外報道的腦卒中后癲癇發病率結果差異較大［1］。多數癲癇性發作在卒中后24h內，為早發性癲癇的高峰期，卒中后6～24個月為晚發性癲癇的高峰期。出血性卒中的癲癇發病率高，為2.7%～18.7%［2］，且與早發性癲癇相關［3］，而缺血性卒中與晚發性癲癇的關系更加密切。首次癲癇發作患者約30%會在1年內再發［4］。且腦卒中后癲癇與卒中的部位、類型、損傷程度均密切相關［5］，明確的顱內病灶致癇風險更高［6］，尤其是病灶累及皮質，如顳葉、頂葉以及額葉等皮質部位的腦卒中后癲癇發生率較高［7］。而腦葉多部位受累的發病率更高。腦卒中的病灶范圍大更易引起癲癇發作。

目前腦卒中后癲癇的發病機制尚不完全明確。早發性癲癇發作可能是因為大血管閉塞導致的腦缺血程度較重，腦水腫明顯，導致代謝紊亂和興奮性神經遞質釋放，誘發腦部異常放電。心房顫動等心源性栓塞患者更易繼發早發性癲癇，栓塞常見于頸內動脈，尤其是大腦中動脈皮質支，誘發了額、顳葉皮質區域的梗死。因上述因素?？梢愿纳?，故早發性癲癇發作一般不建議長期抗癲癇藥物治療。而晚發性癲癇發作的發病機制可能是腦組織壞死、軟化，逐漸膠質細胞增生、神經細胞變性、中風囊牽拉和小血管增生刺激神經元引起異常放電，因致病因素無法消除，故晚發性癲癇發作一般建議長期規范抗癲癇藥物治療。

腦電圖檢查是癲癇治療的重要手段。但癲癇患者的腦電圖陽性率不高。腦卒中后癲癇發作的患者腦電圖異常多表現為非特異性改變的慢波增多，無特征性意義。尤其是病灶為皮質下的腦卒中患者，腦電圖多為正?；蚺R界狀態。特異性的癇樣放電的檢出率較低。若是腦卒中患者腦電圖上檢測出癇樣放電則預測將有發展為癲癇的可能。

目前國內外對腦卒中后癲癇的治療仍存在爭議，美國心臟協會建議對腦卒中后癲癇進行抗癲癇藥物治療［8］，但也有研究認為抗癲癇藥物對于預防腦卒中后癲癇效果不理想，且其副作用可能對患者產生不良影響［9］，故短時間的抗癲癇治療較常見，主張個體化治療。國內專家共識主要是一些觀察性研究或專家經驗總結，抗癲癇藥物治療長期的安全性和有效性尚需進一步的大規模研究［10］。目前治療爭議的焦點在于腦卒中后癲癇的診斷、卒中后首次癇性發作是否抗癲癇治療、抗癲癇藥物何時使用及停藥等［11］。本資料結果顯示，卒中后首次癲癇發作，腦出血、病灶部位在皮質、腦電圖異常、晚發型癲癇發作可能更易發生癲癇二次發作，這類患者可能更適合給予抗癲癇藥物治療。早發治療組與早發未治療組無發作率和總有效率隨訪期內無明顯差異，提示卒中后早發型癲癇的抗癲癇藥物治療，對其二次發作率無明顯影響，并且6個月、9個月、12個月的無發作率和總有效率也無明顯差異，而晚發組存在統計學差異。提示給予卒中后早發患者抗癲癇藥物治療6個月后未出現再發可考慮減?？拱d癇藥物，晚發患者則建議長期抗癲癇藥物治療，但具體的給藥時間及劑量使用等尚需臨床進一步研究。隨著時間的延長晚發組無發作率和總有效率較早發組下降明顯，但晚發治療組較晚發未治療組對二次癲癇發作的控制更佳，建議可考慮給予抗癲癇藥物治療。