單純皰疹病毒復(fù)制機(jī)制的研究進(jìn)展

胡雅涵　匡琳

摘 要 單純皰疹病毒（herpes simplex viruses， HSV）是導(dǎo)致機(jī)體感染的常見(jiàn)病原體，一旦侵入人體并終身潛伏，當(dāng)機(jī)體免疫力下降時(shí)，迅速?gòu)?fù)制引起臨床癥狀。探明其復(fù)制機(jī)理尤為重要。本文就單純皰疹病毒的復(fù)制機(jī)制，及主要參與影響轉(zhuǎn)錄合成的產(chǎn)物進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞 單純皰疹病毒 病毒復(fù)制 病毒蛋白 綜述

中圖分類(lèi)號(hào)：R730文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

單純皰疹病毒（herpes simplex viruses， HSV）是感染人體的一種常見(jiàn)病原體，為線(xiàn)性雙鏈DNA病毒，有囊膜，屬于皰疹病毒科 亞科的病毒。根據(jù)病毒血清型的不同，將其分為Ⅰ型和Ⅱ型單純皰疹病毒，引起口腔和生殖器的損傷。HSV主要通過(guò)接觸感染，在人體內(nèi)可表現(xiàn)為兩種感染形式：溶細(xì)胞裂解和潛伏感染。在上皮細(xì)胞中HSV進(jìn)行裂解復(fù)制，而在感覺(jué)神經(jīng)元中病毒則進(jìn)入潛伏期，當(dāng)受到外界刺激，免疫抑制及勞累時(shí)，病毒就能重新激活，引起臨床癥狀。這兩種狀態(tài)在一定條件下反復(fù)交替出現(xiàn)，是HSV感染患者復(fù)發(fā)的原因。

HSV的增殖復(fù)制主要與病毒自身的調(diào)節(jié)蛋白和特定的細(xì)胞內(nèi)分子彼此之間互相作用有關(guān)，是由其而引發(fā)的一系列轉(zhuǎn)錄事件，然而，對(duì)于病毒是如何在潛伏狀態(tài)下參與轉(zhuǎn)錄和復(fù)制的過(guò)程并不是很清楚。而單純皰疹病毒的復(fù)制與其他DNA雙鏈相比，涉及其過(guò)程的基因產(chǎn)物多達(dá)至少84種，較為復(fù)雜，所以了解它的復(fù)制過(guò)程尤為重要。

1 HSV的基因結(jié)構(gòu)

HSV為皰疹病毒家族的一部分，也具有皰疹病毒共有的結(jié)構(gòu)，由內(nèi)向外依次為病毒核心、衣殼、內(nèi)膜和囊膜。HSV-1的基因組結(jié)構(gòu)是由兩個(gè)相對(duì)獨(dú)立的長(zhǎng)片段（UL）、短片段（US）和包繞在兩端的反轉(zhuǎn)重復(fù)序列構(gòu)成。見(jiàn)圖1。由于反轉(zhuǎn)序列重組方式的差異，存在4種同分異構(gòu)體，且一般同時(shí)存在。病毒DNA有環(huán)形、線(xiàn)形兩種存在形式。在HSV的DNA進(jìn)入感染細(xì)胞核內(nèi)后，立即進(jìn)行環(huán)化。

其病毒結(jié)構(gòu)是由大量不同的蛋白整合而成的，分為衣殼（Capsid）、皮層（Tegument）、囊膜（Envelop），囊膜上存在有許多突起（Spike），見(jiàn)圖2。病毒糖蛋白存在于囊膜中的突起上，結(jié)構(gòu)蛋白（Virus Protein，VP蛋白）基本存在于衣殼與皮層中。

HSV基因根據(jù)轉(zhuǎn)錄激活的時(shí)間先后順序分為即刻早期基因（Immediate Early Genes，IE or）、早期基因（ Early Gene，E or）、晚期基因（ Late Gene，L or）三類(lèi)。其中 或立早基因的表達(dá)與病毒基因的表達(dá)相關(guān)，調(diào)控病毒復(fù)制; 或早期基因的表達(dá)涉及到病毒DNA的復(fù)制，合成和包裝;晚期基因表達(dá)為合成病毒結(jié)構(gòu)蛋白。在潛伏期感染時(shí)，病毒不復(fù)制，大部分基因的轉(zhuǎn)錄也被抑制，潛伏性相關(guān)轉(zhuǎn)錄本（Latency Associated transcript，LAT）是唯一大量表達(dá)的基因。

在涉及單純皰疹病毒復(fù)制的84個(gè)已知的多肽中，至少有47個(gè)不需要病毒在培養(yǎng)細(xì)胞中復(fù)制，這些基因在最終分化的細(xì)胞中沒(méi)有表達(dá);另一些基因則改變細(xì)胞代謝以確保高的病毒產(chǎn)量，缺乏這些基因的變異病毒在自然界中無(wú)法生存。

2 HSV的復(fù)制機(jī)制

HSV與其他病毒的復(fù)制過(guò)程相同，分為吸附、穿入、生物合成、組裝、釋放。

2.1吸附與穿入

目前發(fā)現(xiàn)HSV侵入細(xì)胞的方式有兩種。一種是通過(guò)受體途徑，病毒通過(guò)糖蛋白與宿主細(xì)胞表面的特異性受體識(shí)別并結(jié)合，囊膜與細(xì)胞膜融合，病毒被包裹進(jìn)入細(xì)胞。這是HSV進(jìn)入細(xì)胞的主要經(jīng)典途徑，首先需要gB和gC對(duì)位于細(xì)胞膜上的糖胺聚糖（glycosaminoglycan）進(jìn)行識(shí)別并結(jié)合，由其是在其表面的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（heparan sulfate proteoglycan，HSPG），使病毒吸附在細(xì)胞膜表面。病毒完成進(jìn)入細(xì)胞的過(guò)程需要病毒囊膜上的gD、gB與異質(zhì)二聚體gH /gL四種糖蛋白共同作用，gD糖蛋白與細(xì)胞表面的受體黏連蛋白1/2（Nectin1/2）、皰疹病毒進(jìn)入中介蛋白（Herpesvirus entry mediator，HVEM）、3-O硫酸乙酰肝素（3-O- sulfated heparansulfate，3-OH-HS）結(jié)合后，發(fā)生構(gòu)象的改變，促進(jìn)gB與gH-gL二聚體相互作用，使囊膜與細(xì)胞膜融合。另一種方式是通過(guò)吞噬作用使病毒進(jìn)入細(xì)胞。

在其融合過(guò)程中，有研究還提示gM，gK，UL11，UL20等也參與了細(xì)胞的融合過(guò)程。通過(guò)相互免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）下拉實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了gk與UL20之間的直接蛋白相互作用。兩者協(xié)同在細(xì)胞表面表達(dá)病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞融合。實(shí)驗(yàn)表明缺乏gM或UL 11的突變病毒進(jìn)入Vero細(xì)胞的動(dòng)力學(xué)比親本病毒慢，說(shuō)明gM和UL 11在病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞融合和病毒進(jìn)入過(guò)程中都參與了膜融合現(xiàn)象。

糖蛋白在此過(guò)程中不可或缺，介導(dǎo)HSV附著和滲透到細(xì)胞中，并引發(fā)宿主免疫反應(yīng)。目前已有12種已知的病毒糖蛋白（B-N）。這些糖蛋白與病毒吸附、入侵細(xì)胞、出芽、細(xì)胞-細(xì)胞間擴(kuò)散及免疫逃逸等相關(guān)。gB介導(dǎo)融合、穿入和胞間擴(kuò)散，并引發(fā)病毒的循環(huán)復(fù)制;gC參與吸附并介導(dǎo)感染與免疫逃避;gD參與病毒復(fù)制和刺激中和抗體的產(chǎn)生;gE/gI復(fù)合物參與并介導(dǎo)了HSV在細(xì)胞和傳導(dǎo)通路中的胞間擴(kuò)散;gG介導(dǎo)在CNS中，病毒的復(fù)制過(guò)程;gH/gL復(fù)合物在病毒感染中是不可或缺的成分，在宿主的免疫反應(yīng)中是主要抗原，能使吸附穩(wěn)定，誘導(dǎo)融合;gK在病毒復(fù)制中發(fā)揮著極為重大的作用，同時(shí)參與細(xì)胞內(nèi)病毒的包膜合成，轉(zhuǎn)運(yùn)及釋放。gM/gN均在病毒復(fù)制的過(guò)程中，都不是必要的，但在缺少時(shí)，會(huì)導(dǎo)致病毒的穿膜速度減慢。見(jiàn)表3。

2.2脫殼

在病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞后，囊膜脫去，皮層和核衣殼釋放到細(xì)胞質(zhì)，病毒核心沿著細(xì)胞的微管網(wǎng)絡(luò)被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，大部分的病毒蛋白會(huì)從衣殼中分離，而UL 36和UL 37仍與傳入的HSV-1衣殼相關(guān)，并有助于衣殼向核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，之后，病毒DNA將通過(guò)核孔注入細(xì)胞核。VP1-2是UL36基因編碼的最大的外殼蛋白，表達(dá)為 （晚期）基因，使蛋白水解裂解，從而讓HSV-1 DNA釋放進(jìn)入細(xì)胞核。

在運(yùn)輸過(guò)程中，有兩種蛋白起著關(guān)鍵的作用：VP16和病毒宿主關(guān)閉蛋白（Vhs），分別起著激活病毒基因表達(dá)和降解宿主細(xì)胞的mRNA的作用。VP16為UL48基因表達(dá)的病毒間層蛋白，能與病毒 基因結(jié)合使基因開(kāi)始表達(dá)。當(dāng)HSV侵入細(xì)胞，脫掉外層的核殼體后，VP16與宿主細(xì)胞因子Oct-1和HCF-1結(jié)合，形成誘導(dǎo)復(fù)合物，并與病毒 基因的轉(zhuǎn)錄激活元件TAATGA-RATTC結(jié)合，從而啟動(dòng)基因表達(dá)。并且，VP16轉(zhuǎn)錄激活域有多重作用，首先它能與基本轉(zhuǎn)錄因子和 基因啟動(dòng)子的輔激活物相互作用，調(diào)節(jié)組蛋白3（H3）的甲基化和去甲基化過(guò)程，并且還能通過(guò)與HAT作用，使組蛋白和這些啟動(dòng)子的結(jié)合率大幅度下降，繼而啟動(dòng)基因的轉(zhuǎn)錄。

Vhs是一種由UL41基因編碼的內(nèi)切核糖核酸酶，是最重要的初級(jí)蛋白，最早啟動(dòng)細(xì)胞基因表達(dá)攻擊，主要在感染的早期和早期階段合成，在HSV的發(fā)病、毒力和復(fù)制過(guò)程中發(fā)揮極其關(guān)鍵的作用。它能夠降解所有類(lèi)型的RNA，但在受感染的細(xì)胞中，vhs只會(huì)破壞mRNA來(lái)減少細(xì)胞翻譯的病毒競(jìng)爭(zhēng)，從而更容易建立和促進(jìn)病毒感染的進(jìn)展。相反，Vhs通過(guò)穩(wěn)定gE/gL復(fù)合物使病毒mRNA高度穩(wěn)定，而gE/gL復(fù)合物是細(xì)胞間傳播所必需的。它能減少先天和適應(yīng)性免疫應(yīng)答蛋白的合成，從而阻斷I型干擾素系統(tǒng)、樹(shù)突狀細(xì)胞并減少促炎細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。

2.3病毒的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)

病毒在進(jìn)入細(xì)胞核后，在宿主連接酶的作用下會(huì)迅速環(huán)化，VP16首先激活病毒基因轉(zhuǎn)錄活性，招募轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白因子使立即早期基因開(kāi)始轉(zhuǎn)錄，并最先表達(dá)出ICP0。ICP0能激活HSV 的E基因和L基因的表達(dá)，激活病毒基因組的轉(zhuǎn)錄。隨之ICP22激活I(lǐng)CP0， ， 基因的轉(zhuǎn)錄，在宿主細(xì)胞RNA聚合酶II的催化下，轉(zhuǎn)錄成病毒mRNA。

三種基因之間相互作用，在DNA復(fù)制前，首先會(huì)有 基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)著 基因和 基因的表達(dá)， 、 基因的轉(zhuǎn)錄分別需要 、 蛋白的存在，也會(huì)使 、 蛋白后期的合成速度下降。

基因最先轉(zhuǎn)錄，同時(shí)，也是最先表達(dá)的基因，它有啟動(dòng)、指導(dǎo) 和 基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)作用，表達(dá)成6種多肽：ICP0，ICP4，ICP22，ICP27，ICP47，Us1.5。在這6種多肽中，除去ICP47，其余5種都與基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)密切相關(guān)。ICP0、 ICP4和ICP27調(diào)控早期和晚期病毒基因的基因表達(dá)和轉(zhuǎn)錄;ICP22和US1.5在病毒感染過(guò)程中，對(duì)細(xì)胞凋亡分別存在有對(duì)抗和促進(jìn)的作用。

基因表達(dá)的 蛋白質(zhì)主要參與病毒基因組復(fù)制（例如：HSV DNA聚合酶，UL30）、核昔酸代謝（如胸昔激酶UL23），抑制早期的 基因的表達(dá)和激活 基因。 蛋白的表達(dá)標(biāo)志著病毒DNA開(kāi)始復(fù)制和 基因表達(dá)。病毒DNA在核內(nèi)W圓環(huán)機(jī)制復(fù)制。最后是 基因的轉(zhuǎn)錄，在 、 多肽的作用下，表達(dá)病毒的衣殼結(jié)構(gòu)蛋白、被膜蛋白和參與衣殼裝配與轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白。

ICP0在潛伏性感染與裂解性感染之間，調(diào)節(jié)著他們的平衡，在HSV的活化成感染狀態(tài)的調(diào)控中發(fā)揮著及其重要的作用，并能在早期破壞ND10。ICP0 具有E3泛素連接酶（ubiquitin-ligase enzymes）的功能，首先，它對(duì)病毒基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)有調(diào)節(jié)作用;其次，它還能和宿主細(xì)胞內(nèi)的多種蛋白之間彼此互相作用，從而激活轉(zhuǎn)錄過(guò)程。并且誘導(dǎo)泛素依賴(lài)性蛋白質(zhì)降解，間接調(diào)控細(xì)胞周期、病毒增殖等。最重要的一點(diǎn)，ICP0 可以影響干擾素通路，消除干擾素刺激應(yīng)答基因（interfron? stimulated? gene，ISG）的抗病毒功能;同時(shí)介入NF- B和AP-1 信號(hào)通路，在HSV-1 與HIV-1 的超感染過(guò)程中，作為超感染因子激活HIV-1 的長(zhǎng)末端重復(fù)序列（long terminal repeat，LTR）。

ICP22在病毒早期基因、晚期基因的表達(dá)中起著關(guān)鍵的作用，而且潛伏病毒的再激活也與之密切相關(guān)。ICP22基因編碼區(qū)能編碼兩種蛋白質(zhì)：ICP22和Us1.5。在病毒感染過(guò)程中，ICP22對(duì)細(xì)胞凋亡同時(shí)存在對(duì)抗與促進(jìn)作用。在感染早期，ICP22與ICP27等蛋白對(duì)細(xì)胞凋亡起著對(duì)抗作用;但在感染后期，Us1.5與UL13蛋白等共同激活Caspace3，對(duì)細(xì)胞凋亡起著促進(jìn)作用。同時(shí)，ICP22 還能和細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶Cdc2共同發(fā)揮作用，加速溶胞途徑。ICP22單獨(dú)作用并不常見(jiàn)，更多的是和其他病毒蛋白共同作用，它無(wú)論對(duì)于細(xì)胞啟動(dòng)子還是病毒啟動(dòng)子均具有廣泛的轉(zhuǎn)錄抑制作用，VP16能夠特異性地解除ICP22對(duì)病毒立即早期基因表達(dá)的抑制作用。在HIV的感染過(guò)程中，ICP22與VP16兩者相互作用，使宿主細(xì)胞的蛋白合成迅速減少，幫助病毒基因轉(zhuǎn)錄而抑制宿主基因轉(zhuǎn)錄，更有利于病毒的復(fù)制。

ICP27是一種由UL54基因編碼的核質(zhì)穿梭蛋白，多功能的基因表達(dá)調(diào)控因子，在感染期間起著重要作用， 主要調(diào)節(jié)病毒和宿主細(xì)胞mRNA的合成與成熟，最主要功能是將病毒mRNA從細(xì)胞核運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)，其中最值得注意的是對(duì)病毒早期及晚期基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用。它對(duì)I基因和E基因有抑制作用，使L基因活化，并促進(jìn)E基因向L基因的表達(dá)，刺激病毒基因組的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，來(lái)終止宿主細(xì)胞蛋白的合成。在感染初期，ICP27抑制宿主細(xì)胞RNA的粘接，之后它便能使RNA P-2移到病毒復(fù)制位點(diǎn)，幫助病毒RNA完成從胞核到胞質(zhì)轉(zhuǎn)移。這對(duì)ICP0和ICP4的分布起著決定性的作用，從而能使調(diào)節(jié)蛋白進(jìn)入病毒顆粒而發(fā)揮作用。

2.4基因組的復(fù)制

在病毒復(fù)制早期，基因組以雙向或 方式進(jìn)行復(fù)制，產(chǎn)生許多環(huán)狀子代DNA，到復(fù)制后期，DNA合成轉(zhuǎn)向滾環(huán)復(fù)制（ 復(fù)制），形成大量首尾相連的線(xiàn)性多拷貝基因組串聯(lián)體，這些串聯(lián)DNA被稱(chēng)為“未成熟DNA”，是組裝的最佳底物。復(fù)制起始位點(diǎn)結(jié)合蛋白（ori-binding protein）具有解旋酶（Helicase）的活性，可以將雙鏈DNA解旋為單鏈DNA。單鏈DNA會(huì)結(jié)合許多拷貝的單鏈DNA結(jié)合蛋白（ssDNA-binding protein）以防重新形成雙螺旋。病毒的ori位點(diǎn)隨后會(huì)結(jié)合具有解旋酶活性的蛋白復(fù)合體以形成一個(gè)復(fù)制叉。在其中一條鏈上，該復(fù)合體會(huì)合成一個(gè)較短的RNA與該DNA互補(bǔ)，該RNA作為引物在DNA聚合酶的作用下會(huì)開(kāi)始導(dǎo)引鏈的合成。在基因組的另一條單鏈上，DNA以岡崎片段的形式進(jìn)行合成。

HSV DNA復(fù)制所必需的基因產(chǎn)物如DNA聚合酶、DNA結(jié)合蛋白、引物合成酶等，都位于UL上（UL 29、UL30、UL40），主要依賴(lài)于E蛋白。編碼DNA復(fù)制各種酶：UL30、UL42等，此外，解旋酶-引發(fā)酶復(fù)合體（helicase-primase complex）是HSV復(fù)制的關(guān)鍵基因，它具有DNA解旋酶、引物酶、單鏈DNA依賴(lài)型ATP水解活性和與DNA結(jié)合能力的多種功能。這些復(fù)制相關(guān)酶直接參與病毒DNA復(fù)制過(guò)程，對(duì)病毒的復(fù)制產(chǎn)生重要作用。

病毒DNA合成至少需要七種病毒蛋白。其他病毒蛋白，主要是胸苷激酶、核糖核酸還原酶、dUTPase和尿苷酰DNA葡萄糖化酶，控制病毒核酸代謝。TK是一種磷酸轉(zhuǎn)移酶，主要作用是介導(dǎo)脫氧胸苷進(jìn)入DNA合成的旁路途徑的一部分。

2.5組裝和釋放

核衣殼的組裝在細(xì)胞核中進(jìn)行，首先組裝成具有外殼和內(nèi)殼的空心球形原衣殼，然后殼內(nèi)側(cè)的支架蛋白被水解，病毒DNA再進(jìn)入原衣殼的內(nèi)在細(xì)胞核內(nèi)，病毒支架蛋白（preVP22a）、門(mén)戶(hù)蛋白（pUL6）、主衣殼蛋白（VP5）、病毒蛋白酶（UL26）共同組裝成為基本衣殼，VP19C和VP23三聚體再與基本衣殼結(jié)合，然后再與六邊形和五邊形衣殼蛋白結(jié)合，形成球形原衣殼，其強(qiáng)度主要靠支架蛋白來(lái)支撐。在DNA包裝以前或進(jìn)行過(guò)程中，蛋白酶水解支架蛋白使原衣殼外殼構(gòu)象改變，成為穩(wěn)定的20面體結(jié)構(gòu)，一條病毒DNA通過(guò)一個(gè)20面體頂部的一個(gè)入口進(jìn)入原衣殼，成為成熟的病毒核衣殼。UL6蛋白即該入口的主要蛋白。

在成熟核衣殼形成之后，則被囊膜包裹，最后釋放。其釋放過(guò)程如下：首先，核衣殼通過(guò)出芽方式從被轉(zhuǎn)運(yùn)至的核內(nèi)膜進(jìn)入到核周間隙，獲得臨時(shí)囊膜;然后，有兩種方式可以脫去囊膜。其一，病毒的核衣殼在臨時(shí)囊膜與細(xì)胞外膜融合后，被釋放到細(xì)胞質(zhì)中，之后再通過(guò)高爾基體中形成新囊膜，通過(guò)出芽釋放;其二，病毒囊泡進(jìn)入高爾基體，獲得成熟病毒中的糖蛋白，使富含糖蛋白的病毒顆粒與細(xì)胞膜融合，釋放成熟的病毒顆粒。

至少六種病毒蛋白可確保病毒基因的穩(wěn)定表達(dá)，并動(dòng)員細(xì)胞蛋白有效合成病毒DNA和蛋白質(zhì)。感染后，作為UL41基因的產(chǎn)物，外殼蛋白和細(xì)胞蛋白之間彼此互相作用，完成mRNA的即刻降解。另一種外膜蛋白VP16，則能增強(qiáng) 基因的表達(dá)。感染的細(xì)胞蛋白0、4和22（ICP0，ICP4和ICP22）是多功能病毒蛋白，其改變感染細(xì)胞的環(huán)境以允許病毒基因的有效高水平表達(dá)。 ICP0在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中均有表達(dá); 其在泛素-蛋白小體通路中的作用正在研究中。ICP47是另一種多功能蛋白質(zhì);阻斷感染初期的RNA剪接，并在感染后期，將病毒mRNA完成從細(xì)胞核到細(xì)胞質(zhì)的轉(zhuǎn)移。調(diào)節(jié)蛋白ICP0，ICP4和ICP22被細(xì)胞激酶（例如，細(xì)胞周期蛋白激酶，cdc2）和病毒 - 蛋白激酶（US3和UL13）磷酸化。 UL13使許多病毒和細(xì)胞蛋白磷酸化，并且經(jīng)常成為抗病毒化療的靶點(diǎn)。

3總結(jié)

HSV的復(fù)制是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，其間涉及多種病毒基因表達(dá)的蛋白調(diào)控，共同作用控制。探明病毒的復(fù)制機(jī)制以及其中涉及的主要調(diào)節(jié)產(chǎn)物，能對(duì)HSV引起的疾病做出有效的防治措施。

*通訊作者：匡琳

作者簡(jiǎn)介：胡雅涵，女，本科在讀，研究方向：臨床醫(yī)學(xué);通訊作者： 匡琳，女，博士，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)。

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