甘精胰島素聯合西格列汀對首診2型糖尿病血糖波動 炎癥因子及低血糖事件的影響

陳 涯 王艷萍 張 亮 俞 丹 薛 俊 董喬菁 張安星 曹 宏

2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)是一種以慢性高血糖為主要特征的代謝性疾病，其發病率呈逐年上升趨勢。T2DM易繼發糖尿病腎病、糖尿病神經病等并發癥，而且心血管疾病的風險也明顯增加，嚴重影響患者的生命安全[1-2]。近年來，研究[3-4]顯示，糖尿病并發癥的發生以及心血管疾病風險不僅與長期高血糖有關，而且與血糖波動密切相關。胰島素強化治療能夠快速控制患者血糖，但是對于血糖波動的控制并不理想，而且大劑量使用胰島素會導致體質量增加，還會引起低血糖事件的發生。本研究以在無錫市第三人民醫院接受治療的首診T2DM患者為研究對象，觀察甘精胰島素聯合西格列汀與瑞格列奈對患者血糖波動、炎癥因子和低血糖事件的影響，從而更好地指導臨床對此類患者的治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年6月至2018年10月在無錫市第三人民醫院內分泌科接受治療的124例首診T2DM患者為研究對象。采用隨機數字表法分為對照組與觀察組，每組62例。對照組：男性37例，女性25例；年齡43～75歲，平均(57.31±11.22)歲；體質指數(body mass index,BMI)23～27 kg/m2，平均(24.53±2.15)kg/m2。觀察組：男性31例，女性31例；年齡41～75歲，平均(58.23±11.81)歲；BMI 22～27 kg/m2，平均(25.32±2.71)kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》診斷標準[5]者；②均為初次診斷，未接受過任何其他治療者。排除標準：①1型糖尿病者；②合并糖尿病腎病、糖尿病神經病變、糖尿病酮癥酸中毒等其他糖尿病并發癥者；③合并心、肺、肝、腎、腦及血液系統疾病者；④合并系統性紅斑狼瘡、風濕性關節炎等自身免疫病者。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 方法 兩組患者進行糖尿病健康教育，包括低鹽、低脂飲食，適量運動等。兩組患者給予甘精胰島素注射液[商品名：來得時，國藥準字J20120021，規格3 mL/300 U，賽諾菲(北京)制藥有限公司]，起始劑量每天0.2 U/kg，每晚 22∶00皮下注射，治療過程中，根據246法則調整劑量，以控制空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)4.0～7.0 mmol/L為治療目標。在此基礎上，對照組給予瑞格列奈(商品名：諾和龍，國藥準字H20171153，規格：每片1 mg，丹麥諾和諾德公司)，每次0.5 mg，每天3次，餐前服用。觀察組給予西格列汀(商品名：捷諾維，國藥準字J20140095，規格：每片100 mg，默沙東制藥有限公司)，每次100 mg，每天1次。兩組患者均連續治療6個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 血糖、血糖波動檢測 ①治療前后，采集空腹肘靜脈血，采用德國ADVIA Centaur XP全自動生化分析儀測FBG、餐后2 h血糖(2 hours postprandial blood glucose，2 h PBG)水平，采用美國Bio-Rad VARIANNT Ⅱ系統檢測糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平。②治療前后，采用美國美敦力動態血糖監測系統行72 h動態血糖監測，記錄患者日內血糖平均波動幅度(mean amplitude of glycemic excursion，MAGE)和日內血糖波動次數(effective blood glucose fluctuations in frequency，NGE)。

1.4.2 血清炎癥因子水平測定 治療前后，采集空腹肘靜脈血，采用酶聯免疫吸附法測定腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)及C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，試劑盒均購自美國貝克曼庫爾特有限公司。

1.4.3 BMI、低血糖、甘精胰島素用量 記錄治療前后兩組患者BMI變化，記錄治療期間兩組患者低血糖發生率和甘精胰島素用量。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血糖水平比較 兩組患者治療前FBG、2 h PBG、HbA1c水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者治療后FBG、2 h PBG、HbA1c水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者治療前與治療后FBG、2 h PBG、HbA1c的差值進行比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組患者治療前后血糖波動比較 兩組患者治療前MAGE、NGE比較，差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組患者治療后MAGE、NGE均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者治療前與治療后MAGE、NGE的差值進行比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者治療前后血糖水平比較

表2 兩組患者治療前后血糖波動比較

2.3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較 兩組患者治療前血清CRP、TNF-α、IL-6水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組患者治療后血清CRP、TNF-α、IL-6水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者治療前與治療后血清CRP、TNF-α、IL-6差值進行比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4 兩組患者BMI、低血糖發生情況和甘精胰島素用量比較 兩組患者治療前BMI比較，差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組患者治療后BMI低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組患者治療前與治療后BMI差值比較，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組患者低血糖發生率和甘精胰島素用量低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

表4 兩組患者BMI、低血糖發生情況和甘精胰島素用量比較

3 討論

研究[6-7]表明，糖尿病并發癥不僅與血糖升高的程度有關，而且與血糖波動幅度有關，血糖波動大的患者糖尿病并發癥的風險更大。機體微炎癥反應是指沒有全身或局部顯性的臨床感染征象，而是機體在各種內外因子刺激下，單核巨噬細胞系統激活，CRP、TNF-α、IL-6為主的促炎癥細胞因子釋放，其實質是免疫性炎癥。糖尿病并發癥的發生與機體的微炎癥反應密不可分，而血糖波動促進了機體的微炎癥反應，從而加劇糖尿病并發癥的發生。因此，在糖尿病的治療過程中，不僅要強調對高血糖的控制，更應該加強對患者血糖波動的控制，這對于改善機體微炎癥狀態，預防糖尿病并發癥的發生、發展具有重要意義。

研究[8-10]顯示，甘精胰島素在控制血糖的同時能夠減少低血糖事件；瑞格列奈能夠有效控制餐后高血糖，減少餐后血糖波動；西格列汀可通過提高活性胰高血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽的水平，發揮降糖作用。本研究結果顯示，觀察組患者血糖治療前后差值與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，表明甘精胰島素聯合瑞格列奈與聯合西格列汀均能達到滿意的降糖效果。

正常人的血糖值在1天中會存在一定范圍的波動，但人體能夠通過維持胰島素、胰高血糖素以及靶組織對胰島素敏感性3者之間的動態平衡，使血糖處于較為穩定的水平[11]。本研究結果顯示，觀察組患者MAGE、NGE治療前后差值高于對照組，表明甘精胰島素聯合西格列汀在控制患者血糖波動方面的作用要優于甘精胰島素聯合瑞格列奈。向勤等[12]研究發現，糖尿病患者IL-6水平與MAGE呈正相關，控制MAGE 能夠降低IL-6水平。操軒等[13]研究顯示，血糖波動的糖尿病腎病患者血清TNF-α、CRP等水平明顯高于血糖平穩患者。提示機體微炎癥狀態與血糖波動有關。本研究結果顯示，觀察組患者血清CRP、TNF-α、IL-6水平治療前后差值高于對照組。表明甘精胰島素聯合西格列汀在減輕患者機體微炎癥反應方面的作用優于甘精胰島素聯合瑞格列奈。

進一步研究發現，觀察組患者BMI治療前后差值大于對照組，低血糖發生率和甘精胰島素用量低于對照組。表明甘精胰島素聯合西格列汀在控制體質量和減少低血糖發生率方面的效果優于甘精胰島素聯合瑞格列奈。究其原因，西格列汀屬于葡萄糖依賴型降糖藥，血糖正常時該藥物無活性作用，這是低血糖發生率低的關鍵因素；此外，西格列汀增加活性腸促胰島激素水平，抑制胃腸道蠕動和胃液分泌，延緩胃排空，使人產生飽脹感，食欲下降，從而控制體質量[14-15]。

綜上所述，甘精胰島素聯合西格列汀能夠減少血糖波動，減輕機體微炎癥反應，減少低血糖發生率和甘精胰島素用量。