中性粒細胞/淋巴細胞比值對非小細胞肺癌淋巴結轉移的預測價值

楊棟梁 周勝年 汪會進 何 芳

目前，肺癌是全世界范圍內發病率和病死率最高的惡性腫瘤，病理類型以非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)為多見[1]。其治療方法主要有外科手術、靶向治療、放化療及免疫治療等，但總體預后不理想，大多數因臨床癥狀來院就診并確診為肺癌的患者因胸內淋巴結轉移屬中晚期，錯過了絕佳的治療時機。腫瘤患者的預后不僅取決于腫瘤本身特征，慢性炎癥對腫瘤的發生和發展也有促進作用[2]。近年來，國內有學者[3]證實并提出了腫瘤微環境理論。中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)反映了機體的系統性炎癥水平及免疫狀態，在多種疾病的早期診斷、監測及預后中有重要意義。NLR升高被證實與惡性腫瘤差的預后相關[4]。但是，其能否作為預測肺癌淋巴結轉移的相關指標仍沒有定論。本文回顧分析安徽省胸科醫院2016年2月至2018年10月手術治療的143例肺癌住院患者的臨床資料，以探討NLR對NSCLC淋巴結轉移的預測價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月至2018年10月就診于安徽省胸科醫院胸外科，根據2015版WHO肺部腫瘤組織學分類標準[5]病理診斷為NSCLC，并接受肺癌切除合并胸腔內淋巴結清掃術的143例患者為研究對象。其中，男性88例，女性55例；年齡21～84歲，平均(60.32±9.95)歲；非腺癌40例(鱗癌35例，腺鱗癌5例)，腺癌103例；T分期標準按照美國癌癥聯合委員會(AJCC)的第8版TNM分期：T1期腫瘤直徑≤3.0 cm，T2期3.0 cm<腫瘤直徑≤5.0 cm，T3期5.0 cm<腫瘤直徑≤7.0 cm。根據淋巴結術后病理診斷，將淋巴結無轉移者作為無轉移組(79例)，≥1枚淋巴結轉移者作為轉移組(64例)。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①肺癌患者確診為原發，且術后病理有明確分型者；②術中接受系統性胸內淋巴結清掃術者；③術前無感染性疾病病史(如肝炎、結核等病史)者；④無其他惡性腫瘤病史者；⑤無自身免疫系統疾病病史者。排除標準：①非首次手術者；②非根治性手術者(肉眼即可見腫瘤殘留或病理學顯微鏡下看到切緣有腫瘤殘留)；③未接受系統性淋巴結清掃者；④術前進行過放化療者；⑤病例資料不完善者；⑥遠處轉移者。

1.3 血常規采集和NLR計算 所有患者均在手術前1周內清晨空腹采取外周靜脈血5 mL送至本院檢驗科行血常規檢查，根據其結果計算NLR，計算公式為：NLR=外周血中性粒細胞計數(N)/淋巴細胞計數(L)。

1.4 手術方式 143例患者中，肺葉切除112例，全肺切除31例。肺葉切除包括單純肺葉切除61例，組合肺葉切除51例。術中系統清掃N1和N2站淋巴結，右肺癌清掃第2R、4R、7R、9R組縱隔淋巴結，左肺癌清掃第4L、5L、6L、7L、9L組縱隔淋巴結，雙側均規范清掃肺門(第10組)、肺葉間(第11組)及肺葉內淋巴結(第12組)。

1.5 術后病理 術后標本按肺癌切片要求行病理學檢查，標本均經中性甲醛固定，梯度乙醇脫水，常規石蠟包埋，按照標準的程序完成免疫組化染色和分析，記錄腫瘤的病理類型、腫瘤大小、切緣是否有腫瘤殘留及淋巴結轉移情況。

1.6 觀察指標 觀察比較兩組患者一般情況(性別、年齡)、術前NLR、病理類型及T分期的差異。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 轉移組患者術前NLR高于無轉移組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者病理類型、T分期構成比進行比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 NSCLC淋巴結轉移影響因素的多因素logistic回歸分析 根據單因素分析結果，以淋巴轉移為因變量(無轉移=0，轉移=1)，以術前NLR為自變量(連續性變量)，校正病理類型(非腺癌=1，腺癌=2)、T分期(T1期=1，T2期=2，T3期=3)2個協變量影響，建立多因素logistic回歸模型，結果顯示，NLR水平是影響淋巴結轉移的危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 NSCLC淋巴結轉移影響因素的多因素logistic回歸分析

2.3 NLR預測淋巴結轉移的ROC曲線 以NLR為檢驗變量，以淋巴結是否轉移為狀態變量，進行繪圖制作ROC曲線，然后計算約登指數(約登指數=靈敏性+特異性-1)，約登指數最大值為Cut-off點。當NLR的最佳Cut-off點為2.883時，此時靈敏性為67.184%，特異性為87.364%，曲線下面積為0.802。見圖1。

圖1 NLR水平預測淋巴結轉移的ROC曲線

3 討論

淋巴結轉移是肺癌早期轉移的主要途徑，也是患者預后的重要影響因素之一。因胸腔內淋巴結取樣困難，臨床分期一般根據影像學檢查結果得出，而非病理檢查結果，對于判斷胸腔內淋巴結是否轉移存在一定誤差，影響臨床分期準確性。研究[6]認為，CT對胸內淋巴結分期的靈敏性及特異性均較低，PET-CT 雖然對淋巴結轉移的預測價值較高，但費用昂貴，很難大規模應用。因此，需要尋找新的指標協助判斷淋巴結是否轉移。NLR的價值在于把預測淋巴結是否轉移的方法具體量化，可操作性大大增加。

本研究結果顯示，轉移組患者NLR水平高于無轉移組，差異有統計學意義(P<0.05)，NLR與淋巴結轉移相關。肺癌淋巴結轉移與NLR的關系，可能與外周血中性粒細胞增多及淋巴細胞減少有關。研究[7]發現，外周血中性粒細胞可引發全身炎癥反應，并通過重塑細胞外基質從而促進腫瘤的發生、浸潤和轉移。多項研究[8-10]表明，當腫瘤組織中有大量的中性粒細胞時，提示患者預后不良。而淋巴細胞是機體抗腫瘤免疫的主要組成成分，在腫瘤免疫監視中發揮重要作用，通過溶細胞作用抑制腫瘤的免疫反應，從而抑制腫瘤的進展[11]，淋巴細胞減少反映了機體的腫瘤免疫功能低下[12]。腫瘤能誘導淋巴結的增生、轉移，對淋巴結的免疫狀態造成損傷[13]。NLR升高，則表明機體的中性粒細胞增多、淋巴細胞減少，腫瘤淋巴結轉移的概率升高[14]。因此，NLR反映了機體腫瘤炎癥反應和抗腫瘤炎癥反應之間的平衡。中性粒細胞促癌作用及淋巴細胞的抑癌作用是本研究結果的理論基礎。

多因素logistic回歸分析顯示，NLR是淋巴結轉移的獨立危險因素(P<0.05)，可以用作預測淋巴結轉移的指標之一。ROC曲線顯示，Cut-off最佳值為2.883，當NLR值>2.883時，淋巴結轉移概率增加，ROC的曲線下面積為0.802，屬于中等水平，此時靈敏性為67.184%，特異性為87.364%，預測淋巴結是否轉移有一定價值。Templeton等[15]研究發現，NLR升高與腫瘤大小、分期和遠端轉移呈正相關，表明NLR是評估腫瘤患者預后的一個潛在標志物。本試驗入組對象排除了其他影響中性粒細胞及淋巴細胞數值的因素，而NLR易受到其他因素干擾，故臨床上作為單一預測肺癌淋巴結轉移的指標，會有一定的誤差，若結合其他臨床指標能否提高預測的準確性，有待進一步研究。本研究結果顯示，Cut-off值為2.883，考慮到本試驗為單中心樣本，樣本量相對較小，且不同的樣本量和計算方法會產生不同的數值，故最佳臨界值可能存在一定誤差，但由于檢測方便，故將NLR作為預測淋巴結轉移情況的指標進行研究，在臨床工作中非常有前景。

綜上所述，NLR是影響NSCLC淋巴結轉移的危險因素，有助于判斷淋巴結是否轉移。臨床上容易獲得、計算簡單、可重復測定且價格低廉，具有一定的應用價值。