以新生兒期顱內出血為首發表現的Menkes病1例

楊廣娥 楊 斌 何遠知 趙忠禮 楊 陽 林 麗

1 病例資料

患兒，男性，2個月9天，因“反復抽搐3天、發熱2天”首次入我院神經內科就診，后因反復抽搐，肺部感染在我科治療。患兒系G2P2，母孕期體健，36+5周早產，自然分娩，出生體質量2 950 g，Apgar評分10分，人工喂養，奶量可，哭鬧正常，出生1周內因新生兒黃疸入住新生兒科，照光治療后好轉出院，住院期間心臟彩超示房間隔缺損，頭顱CT示存在顱內出血(已吸收)。按時接種疫苗，1個月齡疫苗接種后開始出現異常哭鬧。父母非近親，父體健，母幼時雙側肘、髖關節“軟骨膜瘤”，18歲后腫瘤停止生長，手術治療后運動功能稍差。胞兄，G1P1，36+4周早產，自然分娩，出生體質量 2 700 g，新生兒期因黃疸、重癥肺炎當地住院治療，心臟彩超示房間隔缺損，頭顱CT示顱內出血，治療后一直存在吃奶差，反應差，3個月齡死亡，未確診。患兒外祖父母及舅舅均體健。

體重量 5 kg，身長 57 cm，頭圍 38 cm，神志清，反應差，追聲追光不明顯，前囟平軟，眼球活動及雙瞳孔光反應正常，后枕部平坦，皮膚白皙、松弛，毛發稀疏、卷曲，頸部及四肢肌張力低，肺部呼吸音粗，心腹檢查無特殊。最后1次住院(4個月25天齡)部分體貌特征：精神反應差，皮膚松弛白皙，頭發如鋼絲狀、卷曲、稀疏，頭顱枕部扁平，頸部肌張力低，輕度漏斗胸，腹壁皮膚皺褶明顯，臍部及腹股溝未見腫物膨出，母親雙肘關節見術后瘢痕。血常規，肝腎功能，電解質，凝血功能，肌酶譜，血氨大致正常。TORCH抗體陰性，免疫組合，血、尿遺傳代謝病篩查，腦脊液常規生化大致正常。血清銅生化：血清銅1.94 μmol/L (正常值：10.5～29.9 μmol/L)，銅氧化酶0.024OD (正常值：>0.2 OD)，銅藍蛋白41.9 mg/L(正常值：200～420 mg/L)，均顯著低于正常值。頭顱CT、心電圖、心臟彩超、泌尿系B超均正常。胸片雙肺紋理增多模糊。腦電圖：睡眠期雙側前中顳區棘波散發(2個月齡)，左側額區慢波、尖形慢波發放(4個月齡)。頭顱MR檢查見圖1。

患兒ATP7A基因存在c.3111+1G>C半合子剪切變異(NM_000052.5)，變異遺傳自母親，該變異在正常群體變異數據庫(dpSNP、1000Genomes、ExAC、ESP6500)中均未被收錄，符合致病性變異。

患兒反復抽搐，肺部感染，喂養困難，于8個月14天齡死亡。

圖1 頭顱MR

2 討論

Menkes病(Menkes disease,MD)是ATP7A基因變異導致銅吸收轉運障礙引起的多系統受累X連鎖隱性遺傳疾病。臨床主要表現為進行性神經變性和結締組織發育異常，包括肌張力低、癲癇發作、智力缺陷、臟器發育異常和特殊體表特征等。母孕期及分娩常無特殊 ，早期診斷困難，部分患兒存活期不能確診。

ATP7A基因位于染色體Xq21.1，包含23個外顯子，編碼由1 500個氨基酸組成的ATP7A酶蛋白，該蛋白是銅離子進行跨膜轉運的離子泵。人體多種酶需要銅作為輔基，故ATP7A功能障礙的影響是多系統的。MD患兒的皮膚毛發低色素與酪氨酸酶不足有關[1]。銅依賴的賴氨酰氧化酶缺乏，影響結蹄組織的形成、成熟和穩定，動脈系統因為彈性纖維結構的變化，出現裂紋、破裂，或曲折[2]。MD患兒除了顱內血管畸形外，頸內靜脈擴張，肱或髂動脈瘤等亦有報道[3]。Weng等[4]報道1例MD患兒，1歲2個月時反復出現自發性回腸漿膜下血腫導致的腸梗阻。本例患兒存在新生兒自發性顱內出血，為血管畸形所致。體表特征是MD的重要診斷提示[5]，本患兒2個月9天齡首診時皮膚白皙，頭發稀少、輕度卷曲，5個月齡時頭發稀疏蜷曲質硬如鋼絲。肺炎是MD患兒病情加重的常見原因或可致死，Grange等[6]報道1例14個月齡患兒，尸檢發現肺部廣泛性肺氣腫伴肺大泡，同時存在肺血管發育異常。與MD相關的異常還包括漏斗胸、雞胸，顱骨沃姆氏骨，骨質減少，長骨干骺端的骨刺形成，長骨骨折或骨膜增生等[7]。本例患兒反復重癥肺炎，不除外肺泡結構或肺血管發育畸形可能，因生存期短，骨骼異常不明顯。

Prasad 等[8]報道ATP7A功能保留0%～15%，臨床表現為MD；保留30%時，表現為枕骨角綜合征；保留60%～70%時，表現為遲發型遠端運動神經病。本報道患兒基因檢測結果為ATP7A基因c.3111+1G>C半合子變異，屬于經典剪切位點變異，ATP7A功能保留低，故病情重。

靜脈應用組胺銅治療是MD治療的主要方案，國內目前沒有該藥，僅限于對癥治療。MD患兒死因包括神經系統的退化、喂養困難和呼吸系統感染等。

ATP7A基因c.3111+1G>C半合子變異，為MD基因研究發現了一個新的重要變異位點，豐富了ATP7A基因的致病變異譜。本例患兒臨床表現，有助臨床了解MD基因變異類型與臨床癥狀相關性，提醒臨床工作者重視新生兒期自發性顱內出血、體表特征等，必要時完善顱內血管檢查、血清銅及銅氧化酶檢測和相關基因篩查等，爭取早日診斷。