睪丸生精功能障礙的促生精治療

施長春 白文俊

1. 天津南開天孕醫院泌尿男科（天津 300381）；2. 北京大學人民醫院泌尿男科（北京 100044）

睪丸內精子的產生主要受生殖內分泌激素的調控，高濃度睪酮（Testosterone，T）的生精上皮及支持細胞環境是精子發生的必須條件。在生理情況下，下丘腦、 垂體及睪丸的內分泌激素形成完整的反饋調控系統，促進和調控精子的發生、成熟[1]。睪丸生精功能障礙是指因各種原因導致睪丸內生精上皮（或生精組織）生精能力下降，生精細胞部分或全部發育阻滯，形成少精子或無精子，導致男性不育。目前臨床對睪丸生精功能障礙的治療方法主要包括藥物治療、 手術治療和輔助生殖。藥物治療在臨床上被廣泛使用，某些藥物也確實對患者有一定的積極治療作用，能提高自然妊娠或輔助生殖獲精率，也是絕大數患者首選的治療辦法，但它卻多是經驗性治療，效果也不十分確切。因此，掌握睪丸生精功能障礙的促生精治療適應癥、 治療時機和注意事項，對提高臨床治療效果有重要意義。

一、睪丸生精功能障礙的病因與分類

按照睪丸生精功能障礙的病因和臨床特點可以歸納為三類： ①原發性睪丸生精功能障礙，如染色體異常、睪丸炎、無睪癥、隱睪、睪酮酶及LH 受 體(luteinizing hormone receptor，LHR)異常等；②繼發性睪丸生精功能障礙，包括下丘腦及以上因素（如先天性和獲得性促性腺激素釋放激素（Gonadotropin-releasing hormone,GnRH） 不足、 體質性青春期發育延遲、Kallmann 綜合癥）和垂體因素（如垂體功能減退、腫瘤、高泌乳素血癥、單純LH/FSH 不足等）；③性激素作用異常（如雄激素受體異常、5α 還原酶缺乏、芳香化酶缺乏）和特發性因素，臨床以特發性生精功能障礙多見。

二、睪丸生精功能障礙的診斷與評估

1.精液分析：按照WHO 人類精液實驗室檢驗手冊（第五版） 標準 （精 液 量≥1.5mL，精子濃度≥15×106mL，精子活力≥40%，精子正常形態≥4%）至少檢測兩次，可表現為弱精子癥、畸形精子癥、嚴重少精子癥或無精子癥。

2. 血清性激素： 是睪丸功能最直接最簡單的評估檢驗依據，包括雌二醇（Estradiol，E2）、睪酮（T）、催乳素（Prolactin，PRL）、促黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）、 促 卵 泡 生 成 素 （Follicle stimulating hormone，FSH）。根據結果分為三種情形：低促性腺激素性性腺功能減退（以下簡稱低促）、高促性腺激素性性腺功能減退（以下簡稱高促） 及正常性腺功能（以下簡稱正常促）。血清性激素水平與睪丸生精功能的關系見表1[1]。

3. 抑制素B：主要由睪丸支持細胞產生，參與生殖內分泌、旁分泌及自分泌的調節。如果檢測值偏低則提示睪丸生精功能障礙。

4. 生殖系統彩超：檢測睪丸、附睪和前列腺、精囊發育狀態、形態、大小；排除精索靜脈曲張、輸精管發育不良或者擴張及苗勒氏囊腫和射精管囊腫等。

5. 精液脫落細胞學分析： 精液生精細胞異常脫落是睪丸生精功能障礙的直接反應和受損表現，健康人精液中生精細胞按數量、比例有序排出，呈常態脫落。如果生精細胞脫落的數量、比例及形態出現異常，將有可能引起睪丸生精功能障礙，導致不育。進行精液脫落細胞學分析能夠觀察生精細胞和精子的發生、 發展的各個階段，能夠預測睪丸生精功能障礙的發展趨勢并進行評估，為預防、診斷和治療提供依據[2]。

表1 血清性激素水平與睪丸生精功能的關系

6.精漿生化檢查：分析有助于了解附睪、前列腺、精囊腺功能，了解是否有精道梗阻或感染。

7.染色體核型和Y 染色體微缺失檢測：男性正常核型為46XY，異常核型形式較多，影響機制和結果也是復雜多變，如脆性X 染色體綜合征、易位、缺失、倒位、多體等。Y 染色體AZF 不同區域缺失預后各異：①AZFa 和（或）AZFb 區域缺失常導致唯支持細胞綜合征（sertoli cell only syndrome，SCOS），基本無法通過睪丸取精術（Testicular sperm extraction，TESE）獲得精子。②AZFc 缺失的男性患者，精液結果存在差異，可表現為無精子癥或者少弱精子癥，可經過卵胞漿內單精子顯微注射技術 （Intracytoplasmic sperm injection，ICSI）生育，但男性后代有遺傳風險。

8. 睪丸活檢術：對手術獲取的睪丸組織，通過組織結構及細胞種類來了解睪丸功能。生精功能障礙較輕的表現為部分生精細胞減少、成熟阻滯、局灶性生精障礙和混合型；嚴重者可表現為曲細精管嚴重玻璃樣變，直徑變小，支持細胞、間質細胞減少，生精細胞部分或完全萎縮，生精細胞也明顯減少甚至無生精細胞。臨床常以睪丸活檢作為睪丸功能的一線檢查評估方法，但筆者建議首選精液脫落細胞學分析結合性激素水平來綜合評估更好。因為精液脫落細胞學與睪丸活檢結果基本一致，反映的睪丸狀態基本相同[2]，它最大的優點是無創傷、可重復，能實時、動態觀察治療進展，對療效評估和治療方案的選擇更有參考價值。睪丸活檢術為有創檢查，取材具有局域性，可重復性差，因此不建議作為一線檢查手段，兩種方法的比較見表2。

表2 精液脫落細胞學和睪丸活檢術比較

9. 中醫認為腎藏精、主生殖，腎精的盛衰直接決定人體生長、發育和生殖，所有的臟器病變均以影響了腎藏精、主生殖的功能而導致不育，因此認為腎精虧損是男性不育癥的根本病機，包括腎氣虛弱、淤血阻滯、濕熱下注、肝郁氣滯和氣血兩虛因素[3]。

三、睪丸生精功能障礙的促生精治療

本文討論的促生精治療方案是根據性激素結果分為“低促”、“正常促”、“高促”三類來展開論述。

（一）低促

可分為反饋機制正常和異常的低促。是由于下丘腦或垂體因素導致促性腺激素水平下調，睪丸內源性睪酮分泌不足的一類疾病，性激素表現為LH、FSH 低或正常，T 絕對低。

1. 反饋機制正常的低促，如特發性低促性腺激素性性腺功能減退 （idiopathic hypogonadotrophic sexsual hypofunction，IHH）、卡爾曼氏綜合征及高泌乳血癥等。

1.1 注射用絨促性素（HCG）2000～3000IU 聯合注射用尿促性素（HMG）75～150IU，ih/im，每周2-3 次，每月復查一次性激素和精液。HMG 具有促進曲細精管發育、 生精細胞分裂和精子成熟；HCG 與LH 作用類似，促進睪丸間質細胞分泌T。兩者合用可促進生精細胞分裂，精子成熟。根據國內外文獻報道，該方案治療男性IHH 患者2年生精率約在30%～50%[4]。

1.2 克 羅 米 芬25 ～50mg，po，qd。或 他 莫 昔 芬20mg，po，qd，每月復查一次性激素和精液。二者均系雌激素受體（Estrogen receptor，ER）調節劑，可阻斷雌激素（E） 對下丘腦和垂體前葉的負反饋，增加血清FSH 和LH 水平，提高T，刺激精子發生。

1.3 溴隱亭、卡麥角林等多巴胺激動劑，主要治療高泌乳素血癥 （Hyperprolactinemia，HPRL） 和垂體腺瘤。建議從小劑量開始逐漸遞增，每月復查一次性激素。多巴胺激動劑可使HPRL 患者的下丘腦功能恢復正常[5]，降低HPRL 對中樞抑制作用，增加FSH 和LH的釋放，增加T 合成與分泌, 促進精子發生；對于頑固性HPRL,如單用多巴胺激動劑效果不佳，可以聯合ER調節劑，可明顯提高T 水平和精子活動力。因為PRL 下降后，性腺軸恢復可能較慢，如此時補充外源性睪酮或者HMG+HCG 會進一步抑制性腺軸, 如聯合小劑量的抗雌激素藥物，刺激垂體分泌促激素作用，臨床效果會更快更明顯[6]。HPRL 患者，要注意是否合并焦慮、抑郁等精神心理疾患，必要時請心理精神科醫生會診協同治療，提高療效。

1.4 GnRH 脈沖泵。模擬下丘腦GnRH 脈沖分泌獲得生育能力，是接近“下丘腦－垂體－性腺軸”生理調節機制的治療方法[4]。誘發青春期啟動的治療時間≤6月；在恢復生育能力時間則需≥6月。

2. 反饋機制異常的低促，如垂體柄中斷綜合征、空蝶鞍綜合征等。

HCG 2000～3000IU 聯合HMG 75～150IU，ih/im，每周2～3 次，每月復查一次性激素和精液。由于下丘腦-垂體之間反饋機制不健全，垂體不能自主分泌促激素或者分泌嚴重不足，不能用雌激素拮抗劑或芳香化酶抑制劑治療，只能靠外源性補充促性腺激素，直接作用于間質細胞和支持細胞，促進生精細胞分化成熟。

（二）正常促

性激素水平均位于正常范圍內，但T 值常在限值中線以下，精液分析為少、弱精子癥，極少成為無精子癥。如為無精子癥，需進一步分析是否存在精道梗阻、射精/泌精障礙或生精基因異常等因素。

1. HCG 2000 ～3000IU 聯 合HMG 75～150IU，ih/im，每周2-3 次，每月復查一次性激素和精液。作用機理見前（一）1.1 章節所述。

2.克羅米芬10～50mg，po，qd 或qod，或他莫昔芬20mg，po，qd。正常促時，E2對下丘腦更多的是抑制作用，克羅米芬和他莫昔芬的負性拮抗作用否定了E2對促激素的負反饋負性抑制作用，上調性腺軸，提高促激素水平，產生更多的T。

3、來曲唑2.5mg 或阿那曲唑1mg，po，qd 或qod，主要適用于因T／E 值偏低的少、弱精子癥患者，尤其是適用于肥胖患者。二者系芳香化酶抑制劑，可阻斷T 向E2的轉化，降低E2，減少它對下丘腦的負反饋抑制作用，促性腺激素水平升高，有助于提高T 水平，促進精子發育成熟[7]。正常的促性腺激素濃度的男性內分泌失調用芳香化酶抑制劑治療可提高T 水平和T/E 值，提高精子參數，而單獨服用睪酮制劑并不能有效提高T 水平和精子參數[8]。

（三）高促

是以T 分泌減少，促性激素（LH 和FSH）反饋性升高為特征，臨床多表現為無精子或少精子癥。高促一般在青春期發育中、后期逐漸出現，青春期啟動后隨著性腺軸成熟，下丘腦的抑制閾值會逐步上調，當睪丸分泌的T 和抑制素達不到這個閾值時就會出現高促。高促狀態下促性腺激素脈沖振幅相對降低，對間質細胞和支持細胞的刺激由于自身的下調而減弱，出現T 水平低下，生精能力減弱甚至喪失。多數高促原因和病理機制不明確，臨床治療難度大，最終大多只能采取輔助生殖獲得后代。臨床上對于“高促”可以嘗試的治療方案如下：

1. HCG 2000 ～3000IU 聯 合HMG 75～150IU，ih/im，每周2～3 次。該方案為補救性HCG/FSH 治療，建議適用于睪丸體積大于5ml 者。睪丸體積小于5mL 者可直接嘗試行睪丸顯微取精術獲精行輔助生殖。“高促”狀態下，自身促性腺激素脈沖振幅相對降低，此時增加外源性促激素，直接作用于支持細胞和間質細胞，進一步提高內源性睪酮，增加增殖細胞核抗原在精原細胞中的表達，促進生殖細胞發育成熟，提高精子質量、數量及睪丸取精術獲精率。

2. 克羅米芬10～50mg，po，qd 或qod，或他莫昔芬20mg，po，qd。高促時，E2對促性腺激素負反饋正性上調，使用克羅米芬和他莫昔芬后，負性拮抗作用被否定，降調性腺軸，提升內源性睪酮水平。

3. 芳香化酶抑制劑（如來曲唑2.5mg 或者阿那曲唑1mg，po，qd 或qod）。作用機理見前（二）3 章節所述。

（四）其他治療

包括養成健康的飲食習慣和作息，保持良好的心態，及時行精索靜脈曲張結扎或隱睪下降固定術，聯合抗氧化、改善睪丸微循環（如胰激肽釋放酶等）治療等。

（五）中醫藥治療

中醫根據“腎藏精，主生殖”理論，以補腎法則作為基本治則，在辯證論治的基礎上正確靈活應用補腎法，輔以疏肝、清熱利濕、活血化瘀、健脾益氣，兼顧調和腎陰腎陽，陰中求陽，陽中求陰[3]。

（六）促生精治療注意事項

1.使用HCG 和HMG 時, 要警惕治療后生精能力反而更差的可能。因為外源性“雙促”不同于生理性脈沖刺激模式，是非脈沖的持續高輻刺激，治療后易出現人為的“低促”或生精細胞過渡刺激現象，導致生精能力更差或精子越來越少，需提前充分的醫患溝通和預見。

2.克羅米芬、他莫昔芬和芳香化酶抑制劑使用后T升高的同時，促性腺激素水平也會升高，此時支持細胞和間質細胞均處于代償狀態，用藥時間長了可能會出現支持/間質細胞失代償，嚴重者會導致生精能力進一步衰竭，尤其在治療“高促”時更易出現。故需根據性激素和精液脫落細胞學分析結果，適時調整藥物種類、劑量和頻率，將T、E2維持在限值中間值附近即可。芳香化酶抑制劑會導致E2水平降低，部分患者可能會出現性欲減退，一般停藥或減量后可自主恢復，建議提前做好醫患溝通。

3. 促生精治療時，患者如合并有甲狀腺功能減退、先天性腎上腺皮質增生癥時，需一并治療，并注意相應藥物的副作用和禁忌癥。

4. 上述方案中除“低促”治療時間可以持續數月或更久外，其余情況的治療時間建議使用3～6 個月左右為宜，定期復查，如效果不佳及時調整治療方案。

四、結論與展望

睪丸生精功能主要受下丘腦-垂體-睪丸軸調控。下丘腦脈沖式產生和分泌促性腺激素釋放激素（GnRH），經垂體的門脈系統到達垂體，作用于腺垂體的促性腺激素細胞，分泌FSH 和LH。一般認為LH 主要作用于間質細胞，與細胞膜受體結合后，引起并維持間質細胞產生T；FSH 主要作用于支持細胞，使后者產生雄激素結合蛋白（ABP）和抑制素（inhibin），因此精子的產生需要正常水平的FSH 和LH 共同調控。ABP 與T 有很強的結合力，兩者結合后被轉運到生精小管生精上皮及管腔中，在局部形成高濃度T 環境，促使生精細胞分化、發育、成熟。

T 與睪酮受體結合，在支持細胞或肝臟經芳香化而形成E2，與間質細胞膜上ER 結合抑制T 產生形成負反饋，抑制下丘腦及垂體生殖激素的產生。然而內分泌激素對精子發生的調控仍不是很清楚，T 只對精子發生過程的某些階段起作用，而非全部。在促性腺激素不足的患者中，補充外源性睪酮不能使睪丸內達到生精所需的高濃度睪酮，且大劑量補充外源性睪酮還可抑制LH，使內源性睪酮驟降而抑制精子發生。

綜述所述，精子發生受支持細胞、管周細胞、間質細胞及生殖細胞在內的復雜的內分泌、 旁分泌及鄰分泌相互調節作用的調控。高濃度內源性睪酮對精子的發生非常重要。利用內分泌軸系中的負反饋作用,通過給予抗雌激素藥物或芳香化酶抑制劑,可減弱睪酮及其芳香化產物的持續負反饋調節作用,增加內源性促性腺激素的分泌, 而且還能去除雌激素對生精的副作用,恢復生精或提高精液質量[9]。文中介紹的藥物治療多為經驗性內分泌干預調控性腺軸，提高內源性睪酮水平，促進精子發生，治療效果在某種程度上可能有限的。這也促使我們更加努力，更深入的了解導致男性生殖潛能降低的病理生理機制，以期待摸索出更有效的治療方案[10]。

對于生精細胞完全缺失或促生精治療無效者，目前有人提出生物技術或將是他們的希望，如人類胚胎干細胞治療，目前通過優化多種成體干細胞分離純化和體外培養技術，改進干細胞定向誘導分化條件，并對誘導細胞免疫表型、分化調控、生物特性、臨床應用安全性評估進行系統研究，為干細胞治療的臨床應用奠定了基礎[1]。