促胰島素分泌抗糖尿病藥物及其作用機(jī)制

王偉 劉英

摘要：糖尿病是一種臨床常見慢性疾病，好發(fā)于老年人群。隨著人們生活方式的變化，糖尿病在全世界的發(fā)生率增高。該病是在多種因素影響下而發(fā)生的，常用的糖尿病治療藥物包括胰島素促泌劑、胰島素增敏劑、胰島素及胰島素類似物等。本文現(xiàn)就糖尿病的藥物治療基本現(xiàn)狀及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：糖尿病;胰島素;藥物機(jī)制

中圖分類號：R587.1 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.11.011

文章編號：1006-1959（2020）11-0030-04

Abstract：Diabetes is a common clinical chronic disease， which is more common in the elderly. As people's lifestyles change， the incidence of diabetes increases worldwide. The disease occurs under the influence of various factors. Commonly used diabetes treatment drugs include insulin secretagogues， insulin sensitizers， insulin and insulin analogues. This article reviews the basic status quo and mechanism of diabetes drug therapy.

Key words：Diabetes;Insulin;Drug mechanism

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是因胰島素分泌異常或缺陷所導(dǎo)致的一類糖代謝分泌紊亂疾病，相關(guān)報(bào)道指出糖尿病的發(fā)病人數(shù)呈現(xiàn)出逐年增長趨勢，全球糖尿病人數(shù)已達(dá)2.46億，我國糖尿病人數(shù)占了近1/2。目前臨床上尚未發(fā)現(xiàn)徹底治愈方法，主要通過健康教育、自我監(jiān)測、合理飲食、科學(xué)鍛煉和藥物治療來控制血糖[1]。傳統(tǒng)降血糖藥物如磺酰脲類、非磺酰脲類促胰島素分泌劑、雙胍類、噻唑烷二酮類增敏劑、α-葡萄糖苷酶抑制藥等對血糖有較好的控制作用，但同時(shí)存在體重增加、低血糖和心血管損傷等副作用，因此開發(fā)新靶點(diǎn)、副作用少、保護(hù)胰島β細(xì)胞內(nèi)的促胰島素分泌抗糖尿病藥物成為當(dāng)前的熱點(diǎn)[2]。本文闡述了糖尿病藥物治療及其作用機(jī)制，以期為臨床提供參考。

1藥物治療

1.1胰島素增敏劑 ?目前國內(nèi)常使用的胰島素增敏劑為噻唑烷二酮類藥物。噻唑烷二酮類藥物中最為常見的藥物有吡格列酮和羅格列酮。研究顯示[3]，噻唑烷二酮類藥物作用在胰島素受體細(xì)胞內(nèi)的靶位置后，能夠顯著抑制肝臟糖的生成，達(dá)到降低血糖水平和糖化血紅蛋白水平目的。但是噻唑烷二酮類可能發(fā)生體重顯著增加、加大骨折發(fā)生率和心衰發(fā)生率等不良反應(yīng)，在應(yīng)用過程中對合并心衰和骨質(zhì)疏松的糖尿病患者需禁用噻唑烷二酮類藥物。研究顯示[4]，羅格列酮由于存在心衰風(fēng)險(xiǎn)，因此上市之后作為二線藥物使用。

1.2胰島素促泌劑 ?胰島素促泌劑的常見類型有磺脲類和氯茴苯酸類。磺脲類藥物的降血糖效果顯著且應(yīng)用時(shí)間較久，是現(xiàn)階段治療2型糖尿病患者最為常見的口服藥物之一。相關(guān)糖尿病治療指南顯示，磺脲類藥物可作為一線備選藥物。該類藥物主要適用于以下幾類患者：飲食運(yùn)動(dòng)控制不夠理想的2型糖尿病患者、新診斷的2型非肥胖和運(yùn)動(dòng)控制不理想的糖尿病患者、胃腸道反應(yīng)不耐受的糖尿病患者。我國常用的磺脲類藥物有格列喹酮、格列吡嗪、格列美脲、格列本脲和格列齊特[5]，其中格列喹酮藥物和格列吡嗪藥物作用時(shí)間比較短，格列美脲、格列本脲以及格列齊特等藥物作用時(shí)間比較長。對于餐后血糖水平上升明顯的糖尿病患者建議選擇格列喹酮藥物和格列吡嗪藥物治療，而對于空腹血糖水平上升明顯的糖尿病患者，建議選擇格列美脲、格列本脲以及格列齊特等藥物。磺脲類藥物最常見的不良反應(yīng)包括體重增加、低血糖、胃腸道反應(yīng)、皮膚瘙癢及斑丘疹等。

氯茴苯酸類藥物主要是通過與胰島β細(xì)胞膜上的特定位點(diǎn)結(jié)合，從而促使胰島素加以分泌，起效非常快，用于產(chǎn)后血糖高峰期時(shí)能夠積極控制好血糖水平，與此同時(shí)能夠有效保護(hù)好胰島細(xì)胞，降低0.5%～1.6%糖化血紅蛋白值。常見的氯茴苯酸類藥物有米格列奈、瑞格列奈和那格列奈。該類藥物的整體作用時(shí)間比較短，在餐后血糖水平降低后，氯茴苯酸類藥物的作用即消失。氯茴苯酸類藥物需要在餐前即刻服用，除此之外，氯茴苯酸類藥物還可與磺脲類以外的藥物聯(lián)合使用，其不良反應(yīng)包括體重增加、低血糖，其中低血糖的發(fā)生程度比磺脲類藥物更輕[6]。

1.3胰島素以及胰島素類似物 ?胰島素以及胰島素類似物與胰島素受體結(jié)合后能夠減少肝臟組織輸出葡萄糖，增加肌肉攝取葡萄糖，促使蛋白質(zhì)和脂肪的有效合成，激活脂蛋白脂酶，有效抑制蛋白質(zhì)的分解，抑制酮體生成[7]。胰島素是治療糖尿病患者最為常見的藥物，1型糖尿病患者、妊娠期合并糖尿病患者、2型糖尿病合并嚴(yán)重慢性并發(fā)癥患者、多藥聯(lián)合治療后血糖水平仍然控制不夠理想患者及2型糖尿病患者的血糖水平非常高者均為胰島素使用的適應(yīng)證。根據(jù)胰島素的來源可分為動(dòng)物胰島素、人胰島素、胰島素類似物3種類型。動(dòng)物胰島素具有一定免疫原性，極易出現(xiàn)過敏反應(yīng)。人胰島素免疫原性較動(dòng)物胰島素低，生物活性顯著較高，胰島素類似物在一定程度上改變了胰島素藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。

根據(jù)胰島素的作用時(shí)間和基本特點(diǎn)等可分為6種類型：①超短效胰島素類似物：主要有門冬胰島素、賴脯胰島素以及賴胰島素等;②短效胰島素：主要有普通胰島素、諾和靈R、優(yōu)泌林R以及甘舒霖R等生物合成人胰島素;③中效胰島素：主要包括甘舒霖N、諾和靈N以及優(yōu)泌林N等低精蛋白鋅胰島素;④長效胰島素：主要包括精蛋白鋅胰島素、地特胰島素以及甘精胰島素等;⑤超長效胰島素類似物：主要有德谷胰島素;⑥預(yù)混胰島素：主要有諾和銳50、優(yōu)泌樂50、優(yōu)泌樂25、諾和銳30等。胰島素的不良反應(yīng)包括低血糖、肝損傷、胰島素神經(jīng)炎、肥胖、胰島素抵抗、皮下脂肪萎縮、情感障礙、白癜風(fēng)、溶血性貧血及大腸癌等[8]。

1.4二肽基肽酶-4抑制劑 ?二肽基肽酶-4（DPP-4）是新近發(fā)現(xiàn)的2型糖尿病治療的靶點(diǎn)，DPP-4主要由在腸道、腎臟、肺部及肝臟的各處細(xì)胞膜、上皮細(xì)胞及淋巴細(xì)胞中均有表達(dá)的766個(gè)氨基酸構(gòu)成，且其存在于內(nèi)部機(jī)體中的底物只有內(nèi)源性胰高血糖素樣肽（GLP-1）及葡萄糖依賴性胰島素兩類。在完成進(jìn)食過程后，兩類激素的分泌物會(huì)隨之增加，促進(jìn)胰島素分泌以維持機(jī)體血糖平衡。此類激素可直接刺激茁細(xì)胞的生長、增殖、分化及存活，改善胰島素原基因的翻譯與轉(zhuǎn)錄，并補(bǔ)充其細(xì)胞內(nèi)的胰島素含量[9]。研究發(fā)現(xiàn)[10]，DPP-4可有效抑制內(nèi)源性腸促胰島激素完成降解過程，并延長作用時(shí)間，因此可將其作為治療糖尿病的新方法。

1.4.1化學(xué)性質(zhì) ?臨床實(shí)際應(yīng)用的DPP-4抑制劑主要為沙格列汀、西格列汀、維格列汀及阿格列汀等，此類藥物雖然在作用機(jī)制等表現(xiàn)上相同，但是各種藥物的結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出明顯差異[11]。阿格列汀、西格列汀等藥物與氨基酸殘基共同發(fā)揮作用，而沙格列汀及維格列汀是通過對DPP-4產(chǎn)生抑制作用后呈 現(xiàn)出雙相過程，由于后者形成可逆復(fù)合物，在藥 ?物完全清除狀態(tài)下仍保持抑制作用[12]，因此，在臨床應(yīng)用過程中表現(xiàn)出對DPP-4抑制作用更為持久有效。

1.4.2藥物劑量及效果 ?DPP-4抑制劑在使用過程中具有相對的選擇性，即可有效避免或減少臨床不良反應(yīng)發(fā)生情況。研究顯示[13]，DPP-4抑制劑的治療劑量對血漿DPP-4酶產(chǎn)生抑制作用，使GLP-1水平升高，因此在臨床實(shí)際應(yīng)用過程中只需要采用1次/d的用藥方案（維格列汀除外）。西格列汀的使用劑量與抑制作用呈現(xiàn)正相關(guān)形態(tài)，具體表現(xiàn)為2型糖尿病患者在服用不同劑量的西格列汀（安慰劑、25 mg、200 mg）于24 h內(nèi)表現(xiàn)出的血漿DPP-4酶活性均呈現(xiàn)不同程度的抑制，其抑制率分別為2.1%、68.1%及91.4%，表明其抑制作用具有劑量依賴性，可通過調(diào)整劑量達(dá)到預(yù)期效果。有關(guān)維格列汀的使用劑量與抑制效果的研究結(jié)果顯示，口服量在50 mg以上的患者其抑制作用可維持8.5 h;口服量在100 mg以上的患者，其抑制作用可維持12.5 h，而經(jīng)過24 h后其藥效維持僅為70%[14]，說明應(yīng)用維格他汀治療的患者的每日需服藥2次，且劑量為100 mg/次，才可使藥物左右有效發(fā)揮，即提高腸促胰島素的水平并明顯降低機(jī)體內(nèi)部血糖含量。另有關(guān)于沙格列汀治療2型糖尿病患者的研究顯示[15]，患者使用2.5 mg在24 h內(nèi)可有效抑制50%，而使用400 mg的患者在24 h內(nèi)抑制79%;同時(shí)結(jié)果中還提示患者在使用藥物劑量>150 mg/d時(shí)的抑制作用最明顯，在活性抑制作用顯效后，用餐后的血漿GLP-1水平明顯高出安慰劑，且可高達(dá)1.5～3倍。阿格列汀的使用劑量也直接抑制血漿DPP-4的活性，研究顯示，患者在使用0.3、1及3 mg/kg阿格列汀2h后，其抑制作用后發(fā)現(xiàn)其可達(dá)到91%～100%，而24 h內(nèi)降至20%～66%，但是其血漿GLP-1水平可有效提高2～3倍。在分別使用25、100及400 mg的藥物劑量口服阿格列汀連續(xù)治療14 d，患者24 h和72 h的活性減低率分別為81.8%～96.7%和66.3%～81.6%[16]，說明該藥效的發(fā)揮會(huì)隨著時(shí)間的增長而降低。

1.4.3作用機(jī)制 ?①降低糖化血紅蛋白：DPP-4抑制劑可有效降低糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，即單用100 mg/d西格列汀時(shí)HbA1c下降幅度為0.44%，而與噻唑二烷酮、磺脲類藥物及二甲雙胍聯(lián)合使用可使下降幅度增至0.7%;單用50 mg維格列汀 ? （2次/d）、5 mg沙格列汀、25 mg/d阿格列汀可使HbA1c下降的水平分別為1%、0.9%及0.22%左右。臨床研究中多采用聯(lián)合用藥方案，主要藥物為噻唑二烷酮、磺脲類藥物、二甲雙胍或胰島素，結(jié)果顯示HbA1c的水平下降幅度變?yōu)?.8%、1.2%及0.9%，提示是否聯(lián)合用藥控制HbA1c，需根據(jù)患者實(shí)際情況及藥物的種類決定[17];②降血糖：DPP-4抑制劑不僅可有效控制HbA1c水平，還可有效降低患者空腹（FPG）及餐后血糖（PPG），其中以維格列汀、西格列汀及沙格列汀的相關(guān)研究較多，而阿格列汀的降血糖作用尚不明確。因此，有效改善腸促胰島素對胰島素分泌的依賴性可減少PPG的相關(guān)波動(dòng)，通過減低肝糖原的分解力以降低FPG水平[18]。已有研究證實(shí)了維格列汀、西格列汀及沙格列汀能夠有效改善α（β）-細(xì)胞功能，但是在實(shí)際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)阿格列汀具有降糖作用，但未發(fā)現(xiàn)其對茁細(xì)胞功能的影響。有針對茁細(xì)胞的改善功能試驗(yàn)中顯示，DPP-4可強(qiáng)化其對葡萄糖的敏感性，即患者在α（β）-細(xì)胞受損后胰高血糖素分泌不足，使用相關(guān)抑制劑可改善。維格列汀、西格列汀及沙格列汀可提高腸促胰島激素水平，降低患者餐后胰高血糖素水平[19];③其他：研究顯示，維格列汀及西格列汀可通過單用或聯(lián)合二甲雙胍使用，對患者的體質(zhì)量影響較小，患者在使用此類藥物治療過程中體質(zhì)量增加情況均<1 kg。2型糖尿病患者出現(xiàn)血脂變化異常時(shí)會(huì)相應(yīng)增加患者出現(xiàn)心血管疾病突發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，因此有效控制血脂對患者治療效果有一定的影響。西格列汀對血脂有較小或無顯著影響，而維格列汀對血脂情況的改善較為明顯，連續(xù)口服維格列汀4周，50 mg/次，2次/d可使高脂患者餐后8 h的甘油三酯水平有效降低85%，該藥可明顯降低體內(nèi)總膽固醇、甘油三酯及LDL-C，升高HDL-C。高血壓作為心肌梗死、中風(fēng)、慢性腎病及心衰等疾病的高風(fēng)險(xiǎn)因素，也是臨床治療2型糖尿病患者的重要指標(biāo)及改善依據(jù)。研究顯示西格列汀可降低2～3 mmHg收縮壓，服用50 mg，2次/d維格列汀可有效改善心臟收縮壓和舒張壓，但具體機(jī)制仍不清楚[20]。

2總結(jié)

現(xiàn)階段治療糖尿病患者的藥物比較多，但是 仍然有較多糖尿病患者糖化血紅蛋白水平未達(dá) ?到理想水平。隨著病情的進(jìn)展以及出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，可選擇的治療方式有限，不得不長期使用胰島素治療。基于此，研發(fā)新的能保護(hù)胰島細(xì)胞功能，減少不良反應(yīng)，且使用方便的糖尿病治療藥物顯得尤為迫切。

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收稿日期：2020-03-23;修回日期：2019-04-18

編輯/肖婷婷