美國預防兒童偏頭痛藥物治療與緊急治療指南解讀

吳 婧，薛 菲，王春燕

0 引言

偏頭痛是兒童和青少年常見病，3～7歲發病率為1%～3%，7～11歲發病率為4%～11%，15歲發病率為8%～23%[1]。目前，原發性頭痛的診斷依據國際頭痛協會(IHS)2018年發表的國際頭痛疾患分類(International Classification of Headache Disorders，ICHD)第3版臨床標準，即ICHD-3[2]。2016年中華醫學會疼痛學分會頭面痛學組、中國醫師協會神經內科醫師分會聯合疼痛和感覺障礙專委會制定了《中國偏頭痛防治指南》[3]，主要對成人偏頭痛急性期藥物治療和藥物預防治療給出了推薦意見，并未對兒童做出特別說明。本文對美國神經病學會(ANN)和美國頭痛學會(AHS)共同發布的預防兒童偏頭痛的藥物治療指南[4]和兒童青少年偏頭痛的緊急治療指南[5]的要點進行歸納總結并簡要解讀，供國內相關兒科、神經科及疼痛科等醫務工作者參考。

1 預防兒童偏頭痛的藥物治療

大多數兒童的頭痛預防受益于急性期治療聯合行為與生活方式的改變，并不需要額外的藥物或生物行為的預防治療。當頭痛發生的頻率和嚴重程度足夠并導致與偏頭痛相關的殘疾時，應考慮進一步預防偏頭痛，殘疾評估依據小兒偏頭痛殘疾評估量表(PedMIDAS)[6]。

該指南系統回顧了2003年12月至2017年8月的文獻(3～18歲兒童的偏頭痛預防隨機臨床試驗)，評價指標為頭痛應答率(頭痛頻率較基線減少50%或50%以上的受試者比例，計算相對危險度RR)和持續頭痛頻率(包括頭痛天數、偏頭痛天數以及最終出現偏頭痛相關殘疾，計算標準化均數差SMD)，并使用修訂后的美國神經病學會2011年流程制定了實踐建議。建議的力度建立在證據分級的基礎上(表1)[4]。

1.1 對兒童青少年偏頭痛患者及其家人提供咨詢和教育的實踐建議 指南指出，臨床醫師應該告知患者和家屬，生活方式和行為因素可能會影響頭痛的頻率(推薦級別B)；臨床醫師應該教育患者和家屬識別和改變可更改的導致偏頭痛的因素(推薦級別B)[4]。

解讀：有偏頭痛家族史的個體患偏頭痛的風險更高，而女性是偏頭痛持續到成年的一個風險因素，疾病預防是醫療護理的基礎。一項回顧性研究發現(納入181名兒童和青少年)，相對于緊張性頭痛，偏頭痛和肥胖的聯系更為緊密[7]。肥胖與偏頭痛發病相關性的Meta分析發現，肥胖人群對比體重正常人群和非肥胖人群，偏頭痛發生風險分別增加19%[8]。而運動可降低偏頭痛的致殘率，且與運動類型、頻率和強度無關[9]。因此，臨床醫生在治療兒童偏頭痛患者時，應建議肥胖患兒減重，使體重控制在正常范圍，此外，有些治療偏頭痛的藥物也會對體重產生影響，如托吡酯可減輕體重[10]，阿米替林和氟桂利嗪可增加體重[11]，應引起注意。對于飲食方面，食物與兒童偏頭痛的關聯比較復雜，可能與個體敏感性相關。巧克力、含有酪胺的食物(如奶酪)、過多的咖啡因攝入、含有阿巴斯甜的飲料(如可樂)、亞硝酸鹽(腌制肉食含量高)、冰淇淋都可能誘發偏頭痛發作[12]。另外，過多使用電子產品(如長期看電視，玩電子游戲)，睡眠障礙(如睡眠太少，磨牙，打鼾)以及情感障礙(如焦慮和抑郁)等都可能與兒童青少年偏頭痛發作或進展相關[12]。

表1 結果與證據分級

1.2 預防治療開始 指南指出，臨床醫師應告知患者和看護人員，在兒童偏頭痛預防治療的臨床試驗中，許多接受安慰劑治療的兒童和青少年患者的情況有所改善，大多數預防性藥物的效果并不優于安慰劑(推薦級別B)；臨床醫師應認識到現有證據的局限性，參與共同決策，為那些可能受益于預防性治療的患者使用短期治療試驗(至少2個月)(推薦級別B)；臨床醫師應該討論阿米替林聯合CBT預防偏頭痛的證據，告知患者阿米替林的潛在不良反應，包括自殺的風險，并與患者家屬合作，確定誰可以提供這種類型的治療(推薦級別B)；臨床醫生應討論托吡酯預防兒童和青少年偏頭痛的證據及其在該人群中的不良反應(推薦級別B)；臨床醫生應討論普萘洛爾預防偏頭痛的證據及其對兒童和青少年的不良反應(推薦級別B)[4]。

解讀：根據本指南推薦結合我國現狀，兒童偏頭痛主要的預防性治療藥物包括以下幾種：①鈣離子通道拮抗劑：桂利嗪、氟桂利嗪和尼莫地平；②腎上腺素能受體阻滯劑：普萘洛爾；③抗癲癇藥物：丙戊酸鈉(雙丙戊酸鈉國內未上市)和托吡酯；④三環類抗抑郁藥：阿米替林。鈣離子通道拮抗劑中，該指南推薦桂利嗪，而我國沒有桂利嗪用于預防性治療偏頭痛的臨床試驗，2011年《中國偏頭痛診斷治療指南》中關于兒童偏頭痛預防性用藥的鈣離子拮抗劑僅推薦了氟桂利嗪[13]；2016年《中國偏頭痛防治指南》在預防用藥中也推薦了氟桂利嗪，且提出尼莫地平因證據不足，不值得推薦[3]。有研究顯示，7～17歲的兒童和青少年睡前服用氟桂利嗪(10 mg/次，1次/d)預防性治療8周，偏頭痛發作頻率和頭痛程度與治療前相比改善顯著[14]。而采用CBT+氟桂利嗪治療兒童偏頭痛，與單用氟桂利嗪比較，更有助于減少偏頭痛功能性殘疾，雖然頭痛發作頻度差異無統計學意義，但更有助于減輕頭痛程度及減少發作持續時間[15]。《中國偏頭痛診斷治療指南》認為，普萘洛爾可以作為兒童偏頭痛預防的二線用藥，一般起始劑量 1～2 mg/(kg·d)，若能耐受，可緩慢加量至3 mg/(kg·d)[13]。目前，我國已有多項研究表明了托吡酯和丙戊酸鈉預防兒童偏頭痛的有效性。有研究認為，托吡酯50 mg/d藥物保留率高、安全，患兒耐受性好[16]。兒童在使用丙戊酸鈉時須定時檢測血常規與肝功能，女性患兒需要注意體重增加和卵巢功能異常[13]。對同時伴有抑郁或焦慮的患兒可選擇抗抑郁藥阿米替林聯合CBT，但由于阿米替林可致自殺傾向，須慎用。

1.3 為有生育可能的患者提供建議 指南指出，在給有生育可能的患者提供偏頭痛預防治療建議時，臨床醫師必須考慮到托吡酯和丙戊酸鈉的致畸作用(推薦級別A)；臨床醫師必須推薦服用托吡酯或丙戊酸鈉的有生育可能的患者每日補充葉酸(推薦級別A)[4]。

解讀：由于本文討論的是兒童偏頭痛患者，很少有生育可能，但臨床醫師必須了解托吡酯和丙戊酸鈉可能的致畸作用。在子宮內暴露于托吡酯的嬰兒發生唇裂和/或腭裂的風險升高。具有丙戊酸鈉宮內暴露史的胎兒具有高潛在致畸性(特別是神經管畸形等)和發育障礙風險(如發育延遲，發生自閉癥譜系障礙的風險增加等)，因此，處方不宜給女童、女性青少年和育齡及妊娠期婦女。因此，如需使用托吡酯和丙戊酸鈉,要仔細權衡風險和獲益。

1.4 監測和停止藥物治療 指南指出，臨床醫生開具偏頭痛預防治療藥物處方，必須定期監測藥物效果和不良事件(推薦級別A)；一旦偏頭痛得到良好控制，臨床醫生應告知患者和家屬停止預防性藥物治療的風險和益處(推薦級別B)[4]。

解讀：偏頭痛是一種慢性疾病，可自發緩解或復發。臨床試驗跟蹤患者的時間有限，治療的持續時間難以確定。《中國偏頭痛防治指南》建議預防用藥觀察期為4～8周，用藥期間患者需要記頭痛日記評估治療效果，有效的預防性治療需要持續約6個月，然后可以緩慢減藥或者停藥[3]。一項納入185例慢性偏頭痛患者的研究發現，預防治療的效果與偏頭痛病程、每月頭痛天數和每次頭痛發作時間相關[17]。病程短，每月頭痛天數少，每次頭痛發作時間短，可預測得到好的治療效果。但是，患者服藥的依從性較差，隨訪4周，有165例患者繼續服藥，隨訪12周后，只有59例患者堅持服藥。服藥依從性差可能與藥物的不良反應、初始治療無效使患者缺乏信心等導致，因此，臨床醫師應堅持定期隨訪，觀察藥物治療效果，根據患者實際情況調整藥物劑量或者更換藥物。

2 兒童青少年偏頭痛的緊急治療

偏頭痛的治療包括急性和預防性治療以及行為和生活方式的改變。急性治療必須仔細選擇，并根據患者的頭痛模式、嚴重程度、殘疾以及期望、需要和治療目標進行個體化定制。

該指南檢索了2003年12月至2017年8月的兒童(<12歲)和青少年(12～17歲)急性藥物治療隨機對照試驗。評價指標為頭痛和相關癥狀(畏光、恐聲、惡心嘔吐)在藥物干預后特定時間點的減少(頭痛應答：強度從中重度疼痛到輕微或無疼痛；頭痛消失；相關癥狀緩解)。結果分析及證據分級總結見表2～表3[5]。

2.1 建立一個特定的頭痛診斷 指南指出，當評估兒童青少年頭痛時，臨床醫師應給出明確的頭痛類型的診斷(原發性，繼發性或其他頭痛綜合征)(推薦級別B)；當評估兒童青少年頭痛時，臨床醫師應該詢問先兆癥狀，頭痛癥狀(發病、部位、特性、嚴重程度、頻率、持續時間、加重和緩解因素)，相關癥狀(惡心、嘔吐、畏光和恐聲)和疼痛相關的殘疾，以提高偏頭痛診斷的準確性以及給予患者適當的建議(推薦級別B)[5]。

解讀：給予頭痛患者適當的治療首先需要建立正確的診斷。當診斷為偏頭痛時，可以采取量身定制的治療方法以得到更好的治療效果。小兒偏頭痛的診斷標準依據國際頭痛疾患分類(ICHD)第3版臨床標準，為在未經治療的情況下復合下列標準的頭痛至少在過去1年里發作5次：①持續2～72 h；②有2～4個附加特征：搏動性，單側，隨活動或限制性活動而惡化，中重度頭痛；③發作過程中至少符合下列2項中的1項：惡心和/或嘔吐，畏光和恐聲[2]。

2.2 急性偏頭痛的治療 指南指出，臨床醫師應該告知患者，在偏頭痛發作早期，疼痛較溫和的時候進行治療更加有效(推薦級別B)；臨床醫師應將布洛芬口服液(10 mg/kg)作為減少兒童和青少年偏頭痛疼痛的初始治療方案(推薦級別B)；對于患有偏頭痛的青少年，臨床醫師應開具復方舒馬曲普坦/萘普生鈉片(10/60、30/180、85/500 mg)、佐米曲普坦鼻噴劑(5 mg)、舒馬普坦鼻噴劑(20 mg)、利扎曲普坦崩解片(5 mg或10 mg)或阿莫曲坦片(6.25 mg或12.5 mg)來減輕頭痛(推薦級別B)。青少年偏頭痛患者對一種曲坦類反應不完全，可以在曲坦的基礎上增加布洛芬或萘普生，以促進偏頭痛的緩解(推薦級別B)[5]。

表2 疼痛結果與證據分級

表3 相關癥狀結果與證據分級

解讀：偏頭痛治療的目標是快速徹底的止痛且使不良反應最小。相關癥狀如惡心、嘔吐、畏光和恐聲也應予以解決。臨床醫師應指導患者及其家屬使用最符合每種偏頭痛特點的藥物，有時可能需要使用一系列藥物才能找到對患者最有效的治療方法。

對于曲坦類藥物，在兒童中并不常用。FDA只批準了阿莫曲坦(≥12歲)、利扎曲普坦(6～17歲)、復方舒馬曲普坦/萘普生鈉(≥12歲)和佐米曲普坦鼻噴劑(≥12歲)用于兒童。而目前國內上市的有舒馬普坦(片/膠囊)、佐米曲普坦(片/膠囊/鼻噴劑/分散片/口腔崩解片)和利扎曲普坦(片/膠囊)，除了利扎曲普坦說明書中提及可用于6～17歲兒童青少年，其他兩種藥物均不推薦兒童青少年使用。另外，曲坦類藥物禁忌證較多，如禁用于缺血性心臟病或者符合缺血性心臟病、冠狀動脈痙攣癥狀、體征的患者，半身不遂或基底偏頭痛患者等。雖然這些禁忌證在兒童中并不普遍，但也應引起臨床醫師注意，以免使有禁忌證的患者病情惡化導致嚴重后果。

我國指南推薦的兒童青少年偏頭痛急性期治療藥物主要是非甾體抗炎藥類(NSAIDs)：對乙酰氨基酚可用于3個月以上嬰兒及兒童；布洛芬可用于6個月以上的兒童；萘普生可用于6歲以上或體重25 kg以上的兒童；雙氯芬酸可用于體重16 kg以上的兒童；阿司匹林可用于10歲以上兒童；麥角胺類藥物不能用于兒童青少年[3,13]。布洛芬(10 mg/kg)和對乙酰氨基酚(15 mg/kg)依然是兒童青少年偏頭痛急性期治療的首選藥物。如今，中藥治療偏頭痛也已積累了許多臨床經驗，有Meta分析表明，梁軟膠囊和頭痛寧膠囊可有效治療偏頭痛且安全性較高[18-19]。其中頭痛寧膠囊有用于兒童的臨床研究，研究納入了130例年齡6～15歲的偏頭痛患者，實驗組(頭痛寧組)療效優于觀察組(尼莫地平組)，差異有統計學意義[20]，可供臨床醫師參考。

2.3 相關癥狀的治療 指南指出：對于有明顯惡心或嘔吐癥狀的偏頭痛兒童和青少年，臨床醫生應提供額外的止吐治療(推薦級別B)[5]。

解讀：除了頭痛，偏頭痛通常還伴有其他癥狀(惡心、嘔吐、畏光和恐聲)。該指南總結發現佐米曲普坦和復方舒瑪普坦/萘普生鈉對畏光和恐聲有效，但研究中沒有一種治療方法證明對惡心或嘔吐有效。因此，需要額外的止吐藥緩解惡心和嘔吐，亦可加快藥物吸收速度。止吐藥通常與特異性藥物(曲坦類)和非特異性藥物(NSAID)同時使用?！吨袊^痛防止指南》推薦止吐劑選用甲氧氯普胺(胃復安)和多潘立酮，但指出<10歲兒童禁用[3]。

3 結語

由于兒童青少年特殊的生理原因，可用于預防和治療偏頭痛的藥物有限，非藥物治療顯得尤為重要?；颊呓逃梢蕴岣呋颊叩陌踩院蛯Ω深A措施的依從性。建議臨床醫師在使用藥物的同時聯合CBT，指導兒童建立良好的行為習慣，改變影響生活的健康習慣、祛除潛在的偏頭痛觸發/加重因素以及過度用藥的風險，以期取得比單藥治療更好的效果。另外要敦促患者及家屬堅持記錄頭痛日記，以監測患者對治療的反應，及時調整用藥。