鐵死亡相關調控機制研究進展

陶磊

【摘要】鐵死亡是一種調節性細胞死亡，以鐵離子依賴性的脂質過氧化物積聚致死為特點。越來越多的證據表明，鐵死亡是多不飽和脂肪酸（PUFA）進入細胞膜的結果，但同時細胞自身也進化出復雜的系統以應對不同環境下產生的鐵死亡。鐵死亡在遺傳、生物化學和形態上與其他細胞死亡形式如凋亡、壞死、自噬等不同。鐵死亡受特定通路調控并參與不同的生物功能。本文總結歸納了鐵死亡調節機制、鐵死亡與代謝等方面的研究，以期為鐵死亡相關的藥物和疾病研究提供參考。

【關鍵詞】鐵死亡;遺傳;代謝;調節機制

【中圖分類號】R742.5??????????? 【文獻標識碼】B???????????????? 【文章編號】2096-7225（2020）02-0014-01

機體能夠通過凋亡、壞死性凋亡、自噬、焦亡等多種機制調控細胞死亡。鐵死亡作為一種新的細胞死亡方式，主要是由脂質過氧化驅動并呈現鐵離子依賴性的調節性細胞死亡。2000年，Stockwell實驗室分離出了能選擇性致死RAS突變細胞的新型分子erastin和RSL3。隨著研究的深入，人們逐漸認識了這種新的調節性細胞死亡[1]。有研究表明，在某些癌癥中鐵死亡會在退化過程中被觸發或是在治療中被誘導。鐵死亡的起始和執行處于氨基酸、脂質和鐵代謝的交匯點，它的敏感性也受到多種調通路途徑和生理過程的調節。

1.鐵死亡的調節通路

1.1氨基酸代謝通路

人體組織和血漿中谷氨酰胺天然地呈現出高濃度，其降解為三羧酸循環提供燃料并為基本生物合成過程提供原料。缺乏谷氨酰胺或谷氨酰胺降解被抑制，或胱氨酸含量減少和胱氨酸入胞受阻時，細胞未發生ROS積累、脂質過氧化和鐵死亡。谷氨酰胺酶有兩種異構體：GLS1和 GLS2。盡管這兩種酶結構和功能相似，但只有GLS2是鐵死亡所必需的。GSL2基因是腫瘤抑制因子P53的轉錄靶點，GSL2上調會導致P53依賴型的鐵死亡。另有實驗表明，P53能不依賴轉錄水平的阻斷DPP4從而抑制鐵死亡[2]。以谷氨酰胺降解通路為靶點的療法在治療鐵死亡介導的器官損傷已經開始展頭露腳。

1.2脂代謝通路

細胞中PUFA的定位及其含量，決定了該細胞發生脂質過氧化的程度以及鐵死亡進程。脂質組學研究發現，含有花生四烯酸或其碳鏈延長產物腎上腺酸的磷脂酰乙醇胺是被氧化的關鍵磷脂分子，它能驅動細胞發生鐵死亡[3]。因此，PUFA輔酶A衍生物的形成及其插入磷脂對于鐵死亡信號的產生是必需的。非血紅素、含鐵蛋白質如脂氧合酶（LOX），可以介導鐵死亡的過氧化作用。游離PUFA比含PUFA的磷脂更易被脂加氧酶氧化。但是，PE磷脂可以形成非雙層排列通過LOX促進含有PUFA的PE磷脂的氧化，進而引發鐵死亡[4]。

1.3 鐵代謝通路

鐵死亡對于細胞中鐵的輸入與輸出、周轉與存儲具有較高的敏感性。轉鐵蛋白（transferin）及其受體受體將外環境中的鐵轉入細胞內，這是鐵死亡所必需的。沉默鐵代謝調節因子IREB2會降低鐵死亡的敏感性。在細胞內，自噬可以通過影響鐵代謝來調節細胞對鐵死亡的敏感性鐵蛋白被特定的運貨受體NCOA4所識別，它將鐵蛋白招募到自噬體中以進行溶酶體降解并釋放游離鐵。細胞中其他影響鐵代謝的蛋白（例如HSPB1和CISD1）也會影響其對鐵死亡的敏感性。因此，對鐵代謝和鐵蛋白自噬的調節是鐵死亡潛在的調控點。

2.其它代謝通路

2.1甲羥戊酸途徑

甲羥戊酸途徑調節硒蛋白的生物合成。細胞mRNA中UGA是個終止子，但也是Sec的密碼子，因此把Sec轉運至GPX4的UGA位點需要一種專一性Sec轉運體。這種轉運體控制人類25種Sec的生物合成。硒代半胱氨酸tRNA是這種轉運體的關鍵成分之一。tRNA（Sec） 成熟前在特定腺苷酸位點進行脂質修飾（異戊二烯化），使用異戊二烯焦磷酸作為供體。而異戊二烯焦磷酸是甲羥戊酸途徑的產物，使用一種叫做statin的甲羥戊酸途徑抑制劑能夠干擾tRNA（Sec）的成熟和GPX4的生物合成來調節鐵死亡。以甲羥戊酸途徑為靶點的藥物研究在高血脂病、骨質疏松癥、和癌癥等疾病方面已受到多個研究機構關注，但其對鐵死亡調節的機制還需深入的研究。

2.2轉硫通路

半胱氨酸是一種非必需氨基酸，一些哺乳動物細胞能夠通過轉硫途徑合成半胱氨酸。除了從頭合成半胱氨酸之外，細胞還可以通過System xc和興奮性氨基酸轉運蛋白（EAAT）以胱氨酸（氧化二硫化物）形式攝取胞外半胱氨酸，在胞內再將胱氨酸還原成半胱氨酸，以用于蛋白質合成、抵抗氧化應激。當細胞攝取被抑制時，轉硫途徑對于細胞存活變得重要。全基因組RNAi篩選發現，靶向于半胱氨酸tRNA合成酶（CARS）的siRNA是erastin誘導的鐵死亡的強效基因抑制劑。轉硫途徑是鐵死亡的一個調節通路;癌細胞的轉硫通路具有天生的缺陷性，因此能阻斷胱氨酸攝取的erastin可能優先對具有轉硫缺陷性的癌細胞致死。

3.總結與展望

鐵死亡聯系著氧、鐵和PUFA的生物代謝過程，這三者對于細胞生長于增殖至關重要。與其他形式的RCD相比，它是由基本代謝過程失活所引起，進而導致鐵催化的L-ROS介導的細胞死亡。更廣泛地說，低水平的胞內半胱氨酸和谷胱甘肽與ATP以及乙酰輔酶A一樣可以被細胞感知，構成一種新型的“代謝檢查點”作為判斷細胞健康的指標。未來對于鐵死亡中鐵的具體作用、鐵死亡的生物標志物或敏感性指標等問題的回答將進一步闡明鐵死亡途徑，有助于將我們對基礎細胞生物學的知識轉化為臨床應用。

參考文獻：

[1]Shintoku R， Takigawa Y， et al. Lipoxygenase-mediated generation of lipid peroxides enhances ferroptosis induced by?erastin?and?RSL3. Cancer Sci. 2017 Nov;108（11）：2187-2194.

[2]康傳杰;張相彤;馬威;;細胞鐵死亡發生與調控機制的研究進展[J];中國病理生理雜志;2017年03期

[3]高鳳蘭;李維山;劉春靈;;Omi/HtrA2在食管癌中的表達及其與細胞凋亡的關系[J];中國現代醫藥雜志;2013年12期

[4]李學慧;代麗麗;董玫;張霞;謝磊;張紅真;;Kayadiol對子宮內膜癌細胞株HEC-1的影響[J];重慶醫學;2013年15期