基于數據挖掘探討宋康辨治咳嗽變異性哮喘用藥規律

陸盼盼 宋 康 樓雅芳

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種特殊類型的哮喘，通常以慢性咳嗽作為唯一或者主要的癥狀表現[1]。國內多中心調查研究結果顯示，咳嗽變異性哮喘是慢性咳嗽最常見的病因，約占總數的1/3，其病因復雜，病機未明，咳嗽變異性哮喘的西醫治療原則和經典型哮喘（CA）相同，吸入性糖皮質激素（ICS）聯合長效β2受體激動劑（LABA）能有效緩解和控制咳嗽癥狀[2-9]。中醫方面，咳嗽變異性哮喘屬于“咳嗽”“風咳”“哮病”等范疇。中醫對于咳嗽變異性哮喘的病因病機暫無共識，主要歸結為∶風邪襲肺，肝肺氣機失調，正氣虧虛，痰瘀互結等病機，治療上常用祛風止咳，調和肝脾，補益正氣，祛痰散瘀等治法，常用方劑有小青龍湯、小柴胡湯、止嗽散、蘇黃止咳湯等[10-12]。宋康教授從事臨床及教學工作30余載，醫術精湛，驗識頗豐，尤其對于慢性咳嗽的診斷和治療頗有經驗。本研究采用回顧性分析和數據挖掘的方法，從大量的病案數據中尋找宋康教授辨治咳嗽變異性哮喘用藥規律，歸納藥物間的內在邏輯關系，報道如下。

1 資料與方法

本研究的病例均來自于2015 年1 月1 日—2018 年12 月31 日宋康教授在浙江省中醫院門診接診的診斷為咳嗽變異性哮喘的患者，門診記錄包括患者姓名、性別、年齡、就診日期、病案記錄、理化檢查、西醫診斷、中醫診斷、處方等。

1.1 診斷標準 咳嗽變異性哮喘的診斷標準參照2015 版《咳嗽的診斷與治療指南》[1]。（1）慢性咳嗽（咳嗽時間＞8 周），通常伴隨有刺激性干咳，夜間明顯；（2）肺功能示支氣管激發試驗陽性，或者支氣管舒張試驗陽性，或者最大呼氣流量（PEF）的平均變異率＞10%；（3）經過抗哮喘治療，顯示有效；（4）排除其他病因引起的咳嗽。

1.2 納入標準 （1）年齡范圍6～80 歲，性別不限；（2）符合咳嗽變異性哮喘的診斷標準；（3）醫案資料完整。同時符合以上三項標準，即可納入。

1.3 排除標準 （1）病案資料不完整；（2）患者有嚴重肺系疾病或者合并有其他嚴重的器質性疾病；（3）患者有精神疾患。只要符合以上三項中的任何一項，即可排除。

1.4 資料收集及預處理 收集整理門診記錄，根據納入標準及排除標準，共收集有效病例126 例，醫案325 份。刪除與本次研究無關的信息。對于多次就診的病例，判斷前后診斷是否一致。根據全國高等中醫藥行業高等教育“十二五”規劃教材第九版《中藥學》規范藥物名稱和宋康教授的用藥習慣，對處方中的中藥名稱、藥物類別進行規范和統一，合并記錄不同名稱的同一藥物∶例如蟬蛻和蟬衣，陽春砂和砂仁等。

1.5 數據庫建立及數據挖掘 將經過預處理的有效病案中的患者信息錄入Excel 2010 表格中，根據不同的數據挖掘形式整理制作成符合不同要求的數據庫。描述性分析∶使用Excel 2010 分類統計及頻數分析的方法，統計病案的一般情況，篩選出高頻藥物。關聯規則分析∶使用SPSS Clementine 12.0 軟件，采用Apriori 算法對藥物進行簡單關聯規則分析，設置最小支持度為70%，最小置信度為80%，最大前項數為3，探究處方配伍規律。系統聚類分析∶使用SPSS Statistics 22.0，采用系統聚類分析中的Pearson 相關性分析，繪制樹狀圖，探索藥物分組。Liquorice 復雜網絡分析∶使用Liquorice 復雜網絡分析軟件，繪制中藥復雜網絡圖，來直觀形象地分析核心藥對及處方。

2 結果

2.1 一般情況分析 本此研究共收錄126 例有效病例，325 診次病案。包括男性患者37 例（39%），女性患者89 例（71%）。研究病例平均年齡43.87 歲，41～50 歲的患者最多（34 例），51～60 歲的患者其次（31例）。

2.2 高頻藥物分布 經統計，本研究325 診次病案中，共涉及到中藥135 味，累及使用頻次6259 次，平均每劑為19.26。共篩選出高頻藥物30 味（見表1）。其中使用頻次大于100 次的共有21 味，根據頻數由高到低排列分別是∶枇杷葉、蟬衣、苦杏仁、桔梗、射干、蘇子、前胡、魚腥草、甘草、炙冬花、地膚子、炙麻黃、白芷、廣藿香、肺形草、浙貝、蘇葉、威靈仙、炙百部、炙紫菀、西青果。

表1 咳嗽變異性哮喘高頻藥物分布

篩選出的30 味高頻中藥按照藥物功效進行分類，共分為10 類。主要包括∶發散表邪藥、清熱涼血藥、清熱解毒藥、祛風化濕藥、利水滲濕藥、理氣化痰藥、清肺化痰藥、止咳平喘藥、補氣健脾藥、補血養陰藥。其中止咳平喘藥（25%）、清熱解毒藥（17%）、清肺化痰藥（17%）、發散表邪藥（16%）占比最多。見圖1。

2.3 關聯規則分析 根據SPSS Clementine 12.0，采用Apriori 模塊進行藥物之間的關聯規則分析，共有關聯規則839 條，置信度＞80%，支持度＞70%。根據關聯規則得出，枇杷葉、苦杏仁、蟬衣、桔梗、甘草、射干、紫蘇子、前胡、魚腥草、地膚子、炙冬花之間相關性最高（部分關聯規則見表2）。枇杷葉和苦杏仁、紫草和茜草、蘇子和前胡、桔梗和甘草、炙百部和炙冬花、炙紫菀和炙冬花、廣藿香和蘇葉、蘇葉和白芷、魚腥草和地膚子、陳皮和姜半夏、鮮蘆根和敗醬草、鮮蘆根和米仁常共同出現。

2.4 系統聚類分析 使用SPSS 22.0 軟件對30 味高頻藥物進行系統聚類分析，采用Pearson 相關性分析方法。根據系統聚類結果，咳嗽變異性哮喘高頻藥物分為五組∶第一組為地膚子、射干、炙麻黃、桔梗、川貝、甘草、威靈仙、紫草、茜草。第二組為魚腥草、肺形草、苦杏仁、枇杷葉、蟬衣、西青果、炙冬花、炙百部、浙貝、鮮蘆根、米仁、敗醬草。第三組為白芷、廣藿香、蘇葉。第四組為炙紫菀、前胡、紫蘇子、陳皮。第五組為炒白術、炒白芍。

2.5 Liquorice 復雜網絡分析 運用Liquorice 復雜網絡分析軟件，對咳嗽變異性哮喘用藥規律進行探究，繪制中藥復雜網絡圖。根據復雜網絡研究結果，提煉出宋康教授治療咳嗽變異性哮喘的核心方為∶苦杏仁、枇杷葉、桔梗、蟬衣、射干、炙麻黃、甘草、前胡、蘇子、地膚子、魚腥草、炙冬花、廣藿香、白芷。

3 討論

根據數據挖掘的結果，結合宋康教授的學術觀點和臨床經驗，將討論分為數據挖掘結果討論，臨證經驗挖掘總結，以及不足和展望，現分述如下。

3.1 數據挖掘結果 因咳嗽變異性哮喘就診的126例患者中，女性患者就診人數遠高于男性，年齡集中分布于41～50 歲（27%），51～60 歲（25%），31～40 歲（22%）。根據結果推測，這種分布特點可能與生活節奏和壓力相關，圍絕經期的女性占比最多，提示咳嗽變異性哮喘的發病可能和情志相關。篩選出的30 味高頻藥物，根據藥效分為10 類，大致可歸納為祛邪類和扶正類。祛邪類包括∶發散表邪藥，清熱涼血藥，清熱解毒藥，清肺化痰，祛風化濕藥，利水滲濕藥，理氣化痰藥和止咳平喘藥；扶正類包括∶補氣健脾藥和補血養陰藥。其中止咳平喘藥（25%），清熱解毒藥（17%），清肺化痰藥（17%）占比最多。提示咳嗽變異性哮喘患者中咳、痰、喘癥狀最為明顯，而宋老師在治療咳嗽變異性哮喘過程中，同樣重視咳痰喘癥狀的緩解，遵循“祛邪為主，不忘扶正，各法結合，清化為主”的宗旨。

根據關聯規則及聚類分析結果，結合宋老師學術觀點及臨床經驗，共總結出六對常用藥對和四組常用藥組。

表2 咳嗽變異性哮喘高頻藥物間部分關聯規則

常用藥對∶（1）射干+炙麻黃。射干配伍麻黃，取自張仲景《金匱要略》射干麻黃湯，射干消痰開結，清利咽喉，配以麻黃散寒祛風，宣肺平喘利水，二藥相須為用，可宣降肺氣，化痰止咳平喘，治療寒痰壅盛，痰鳴氣喘，咳嗽痰多為宜。（2）紫草+茜草。紫草和茜草同歸于肝經，善走血分，宋老師認為，兩藥合用，共入血分，相輔相成，使涼血活血之力加強。即血得寒而涼，得咸即降，故能祛風止癢。（3）魚腥草+肺形草。魚腥草配伍肺形草，辛以散結，寒能泄瀉，同歸于肺經，均長于清肺熱，解熱毒，消腫排膿，共奏止咳之效，相須為用，增強療效。（4）桔梗+甘草。桔梗和甘草配伍，取自《傷寒論》桔梗湯，桔梗能宣通肺氣而化痰止咳，甘草能瀉火解毒以顧護正氣，標本同治，相得益彰，使得宣肺止咳，清咽化痰，解毒排膿之療效增強。（5）前胡+蘇子。前胡配伍蘇子，蘇子性溫而不燥，質潤而降，善于肅降上逆之肺氣，消散壅滯之痰涎，是治療痰逆咳喘的要藥；前胡降氣祛痰，又有辛散之性，與蘇子相須為用，共奏降逆化痰之功，又兼宣發肺氣之效，降中帶宣，宣降合宜。（6）炒白術+炒白芍。炒白術甘溫補虛，健脾益氣；炒白芍酸苦微寒，滋養肝血，兩藥相伍，同補肝脾，共益氣血，實土以御木乘，并使營血生化有源，可于土中瀉木，平肝止咳。

常用藥組∶（1）炙冬花、炙紫菀、炙百部。《本草經疏》∶“《千金》《外臺》，凡治咳逆久咳，并用紫菀、款冬者十方有九。”炙紫菀，炙百部，炙冬花，功效相似，均專入肺經，為止咳化痰之要藥，治咳喘，無論外感內傷，寒熱虛實，病程長短，皆可應用。紫菀偏于祛痰，冬花尤善止咳，百部長于潤肺。三者可以各自相須為用，也可三藥同用。宋老師在臨床上常常根據患者病情變化，及時調整藥物配伍，以達最佳療效。（2）苦杏仁、枇杷葉、蟬衣。《素問·臟氣法時論》云∶“肺苦氣上逆，急食苦以泄之。”苦杏仁配伍枇杷葉，苦降肺氣，清肺化痰，止咳平喘；又配伍甘寒之蟬衣，清肺疏風，息風止痙。苦杏仁、枇杷葉主降，蟬衣主宣，一宣一降，以降為主，宣降合宜。（3）鮮蘆根、敗醬草、米仁。鮮蘆根，甘寒輕浮，善清肺熱，祛痰排膿，為治肺癰之要藥，配伍敗醬草，清熱解毒、消癰排膿之功顯著；又佐以甘淡微寒之米仁，上可清肺熱以排膿，下能利腸胃以滲濕，還可健脾益胃，以防苦寒太過而傷脾胃。（4）廣藿香、蘇葉、白芷。廣藿香芳香辛溫，外可散風寒，內可化濕滯，辟穢和中，配伍蘇葉、白芷辛溫發散之品，以助藿香疏散風寒之用；蘇葉兼能醒脾寬中，行氣止嘔；白芷又可燥濕化濁，宣利肺氣。三藥合用，共同發揮疏風散寒，化濕和中，行氣利肺的效果。

由聚類分析和Liquorice 復雜網絡分析得出宋老師治療咳嗽變異性哮喘的核心方為∶苦杏仁、枇杷葉、桔梗、蟬衣、射干、炙麻黃、甘草、前胡、蘇子、地膚子、魚腥草、炙冬花、廣藿香、白芷。方中苦杏仁、枇杷葉苦降肺氣，清肺化痰，止咳平喘；前胡、蘇子清化熱痰，止咳平喘；炙冬花潤肺下氣，止咳平喘；配以蟬衣疏風清肺，息風止痙，兼利咽喉；射干、麻黃消痰開結，清利咽喉；桔梗、甘草宣肺止咳，清咽化痰；佐以地膚子、魚腥草清熱解毒、祛風止癢；藿香、白芷燥濕化濁，行氣利肺。方中苦杏仁、枇杷葉、前胡、蘇子長于降氣化痰，而桔梗、蟬衣主開宣肺氣，各藥配伍，宜宣宜降，降中有宣，以降為主，宣肅肺氣，調暢氣機。

3.2 臨證經驗挖掘總結 根據統計分析和數據挖掘結果，結合宋老師臨證經驗進行挖掘總結，分述如下∶（1）以藥測證，探究病因。根據高頻藥物分析，可見祛邪類藥物遠多于扶正類藥物，其中化痰止咳藥、清熱解毒藥、清肺化痰藥占比最多，說明宋老師在治療咳嗽變異性哮喘過程中，以祛邪為主，祛邪和扶正相結合。以藥測證，探求病因，咳嗽變異性哮喘的病理因素可歸納為“風、痰、火、虛”，主要和宿風、伏痰、肝火、本虛相關，宋老師針對不同的病理表現靈活應用藥物進行祛風化痰，平肝降火，補益肝脾等來利肺止咳。（2）治以復法，清化為主。宋老師治療咳嗽變異性哮喘，遣方用藥，擅用復法，包括宣降肺氣、祛風脫敏、清肺解毒、潤肺止咳、化痰平喘、宣肺利水、平肝降火、補益肝脾等治療方法，其中又以化痰平喘、清熱解毒占比最多。宋老師認為，基于咳嗽變異性哮喘的病證特征，清肺化痰，祛風平喘十分重要。主要以苦杏仁、枇杷葉、前胡、蘇子清肺化痰，以降肺逆，又擅用桔梗、蟬衣，宣利肺氣，宣降得宜，使肺內氣機條暢。結合“肺合皮毛”理論，使用皮膚科常用藥物地膚子、魚腥草等，疏風止癢，清熱解毒。（3）重視肝脾，五臟辨咳。“五臟六腑皆令人咳，非獨肺也”，宋老師辨咳，不離于肺，又不止于肺。結合咳嗽變異性哮喘的臨床特征和現代研究，可見肺咳、肝咳、脾咳與該病關聯最為密切。宋老師在治療咳嗽變異性哮喘過程中，重視疏肝理氣，如桔梗、白芍、柴胡、枳殼、青皮、淮小麥之品；又注重運脾祛痰，擅用陳皮、姜半夏、浙貝、米仁之品，以絕痰源；還擅用補益肝脾治法，使用炒白術、炒白芍、炙甘草之品，健脾益氣，補血養陰。（4）擅用藥對，精于配伍。本次研究共挖掘出宋老師治療咳嗽變異性哮喘的六對藥對，四組藥組。藥對為配伍基石，方組是遣方主力，藥對方組，是中醫方劑組合的基本單位。宋老師臨證，精于配伍，擅用藥對藥組，重視辨證，靈活組合。

3.3 不足與展望 本次研究采用數據挖掘的方法，共納入研究126 例，收集到325 份病案，存在數據量較為局限的不足，可能存在著一定的偏倚。另外，在研究中，可以進一步增加文獻檢索，整理醫籍文獻中的咳喘治療方劑進行進一步的數據挖掘，能使內容更加翔實，更加具有科學性和應用性。