中藥聯合膀胱灌注治療非肌層浸潤性膀胱癌根治術后Meta 分析

張 愷 鄢 祺 阮善明

膀胱癌是臨床上常見的泌尿系統惡性腫瘤之一。膀胱癌在臨床上可分為非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）、肌層浸潤性膀胱及轉移性膀胱癌。NMIBC 是其中最常見的病理類型，占膀胱癌的78%[1]。根治性手術切除術是NMIBC 的主要治療手段，大多數患者可通過經尿道膀胱腫瘤電切術（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）治愈。據報道，盡管在膀胱癌術后行膀胱灌注化療可降低無疾病生存期，但膀胱癌的術后復發率仍較高[2]。研究認為，中藥可緩解膀胱灌注化療引起的副作用，如尿頻尿急尿痛、惡心嘔吐納差及尿常規異常等，同時也可以進一步降低復發率，但其療效仍有待評估[3]。本文檢索2000 年—2019 年中藥聯合膀胱灌注治療NMIBC 的隨機對照臨床試驗（randomized clinical trial，RCT），采用系統評價的方法對其進行綜合分析。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 檢索中國知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方等中文數據庫中的相關研究。中文檢索詞∶膀胱癌，膀胱惡性腫瘤，膀胱腫瘤，中醫，中西醫，中藥，中醫藥，復方，湯劑，臨床試驗，觀察，比較，研究。在PubMed、EMBASE 等英文數據庫中檢索相關外文文獻，英文檢索詞∶Bladder Carcinoma，Bladder Tumor，Bladder Cancer，Traditional Chinese medicine，Combination of Chinese Traditional and Western Medicine，TCM，Herb，Decoction，Clinical Trial，Study。檢索時間∶2000 年1 月—2020 年1 月。

1.2 文獻納入及排除標準

1.2.1 納入標準 （1）納入的研究有NMIBC 的病理學診斷；（2）干預措施∶中藥聯合膀胱灌注治療NMIBC根治術后的RCT；（3）西醫組采用TURBT 術后聯合膀胱灌注治療方案，而中醫組在西醫組的治療基礎上另加中藥干預治療，如自擬方、辨證用藥、中成藥等；（4）納入的研究必須包括主要結局指標，可包括或不包括次要結局指標。主要指標∶1 年或2 年復發率。次要指標∶（1）6 個月復發率；（2）膀胱刺激征∶如尿頻、尿痛、尿急等；（3）血尿；（4）發熱；（5）胃腸道反應∶如惡心、嘔吐、納差等；（6）尿常規異?！冒虬准毎惓：湍蚣t細胞異常。

1.2.2 排除標準 （1）含有肌層浸潤性或轉移性膀胱癌患者的研究；（2）手術方式含有除TURBT 術以外的其他術式；（3）治療方式包括全身化療的研究；（4）重復在學術期刊或會議論文上發表的研究；（5）無藥物治療的臨床試驗，包括推拿或者針灸等。

1.3 資料提取 由兩位研究員獨立檢索文獻，對符合要求的臨床試驗納入研究，提取各研究的基本資料，同時相互核對，如對結果有不同意見，通過討論或者咨詢第3 名研究員解決。

1.4 質量評價 按照Cochrane 網站的偏倚風險評價法則對相關文獻進行質量評估，包括隨機、分配隱藏、盲法、數據的完整性、選擇性報道和其他偏倚等。同時根據Jadad 評價表對相關研究進行量化分析[4]。

1.5 統計學方法 本研究選用RevMan 5.2 版軟件進行數據分析。本研究的效應量均是計數資料，選用比值比（OR）和95%置信區間（95%CI）進行分析。臨床試驗異質性檢驗選用χ2檢驗，當P＞0.10 和I2＜20%時，表明各臨床試驗的同質性較好，采用固定效應模型合并效應量，當P≤0.10 或者I2≥20%時，表明各臨床試驗的同質性較差，采用隨機效應模型進行矯正，必要時進行亞組分析。同時對各研究結果進行敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻納入結果 本研究共納入13 篇文獻?？偛±龜?077 例，包括西醫組521 例，中醫組556 例。納入研究的各臨床試驗的基本信息見表1。

2.2 納入研究的質量評價 納入研究的文獻均由2名研究者獨立進行資料提取和根據Jadad 量表評分。結果顯示，所有文獻Jadad 評分均≤3 分，屬于低質量文獻。納入研究的各臨床試驗的方法學質量評價結果見表2。

2.3 風險偏倚評估 納入研究的13 篇文獻西醫組和中醫組基線均一致。4 篇[7-8，10，12]采用了隨機數字表法，1 篇[13]采用了隨機平行分組法，1 篇[15]采用了抓鬮法，剩余7 篇[5-6，9，11，14，16-17]僅提及隨機，但未描述具體隨機方法。13 篇文獻中只有1 篇[16]提及盲法，采用單盲設計；5 篇[5，8-9，11-12]描述了隨訪情況。風險偏倚見圖1。

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 1 年復發率 有11 項研究[5-11，13-15，17]報道了1年復發率，共831 例，中醫組431 例，西醫組400 例。1 年復發率的各研究間的同質性較好（P=0.91，I2=0%），因此選用固定效應模型，結果顯示兩組的1 年復發率差異有統計學意義（P＜0.001，OR=0.42，95%CI[0.29，0.60]），說明與西醫組相比，中西醫結合治療能夠降低1 年復發率，見圖2。

2.4.2 2 年復發率 有7 次研究[5-6，11-13，15-16]報道了2年復發率，共619 例，中醫組311 例，西醫組308 例。2 年復發率的各研究間的同質性較好（P=0.70，I2=0%）。因此選用固定效應模型，結果顯示兩組的2 年復發率差異有統計學意義（P＜0.001，OR=0.37，95%CI[0.27，0.53]），說明與西醫組相比，中西醫結合治療能夠降低2 年復發率，見圖3。

2.4.3 6 個月復發率 有5 次研究[7-9，13，17]報道了6 個月復發率，共380 例，中醫組205 例，西醫組175 例。6 個月復發率的各研究間的同質性較好（P=0.93，I2=0%）。因此選用固定效應模型，結果顯示兩組的6 個月復發率差異無統計學意義（P=0.09，OR=0.57，95%CI[0.30，1.10]），說明與西醫組相比，中西醫結合治療并不能降低6 個月復發率，見圖4。

表1 納入研究的基本信息

表2 納入研究文獻的質量評價

圖1 風險偏倚匯總圖

圖3 兩組2 年復發率Meta 分析圖

2.4.4 膀胱刺激征 有8 項研究[5-7，9，11-12，15，17]報道了膀胱刺激征，共631 例，中醫組315 例，西醫組316例。膀胱刺激征的各研究間的同質性較好（P=0.98，I2=0%）。因此選用固定效應模型，結果顯示，兩組的膀胱刺激征發生率差異有統計學意義（P＜0.001，OR=0.30，95%CI[0.20，0.44]），說明與西醫組比較，中西醫結合治療能夠降低膀胱刺激征的發生率，見圖5。

2.4.5 血 尿 有9 項研究[5-9，11-12，15，17]報道了血尿，共727 例，中醫組379 例，西醫組348 例。血尿的各研究間的同質性較好（P=0.95，I2=0%）。因此選用固定效應模型，結果顯示兩組的血尿發生率差異有統計學意義（P＜0.001，OR=0.42，95%CI[0.27，0.65]），說明與西醫組相比，中西醫結合治療能夠降低血尿的發生率，見圖6。

圖4 兩組6 個月復發率Meta 分析圖

圖5 兩組膀胱刺激征Meta 分析圖

圖6 兩組血尿Meta 分析圖

2.4.6 發 熱 有7 項研究[5-6，10-12，15，17]報道了發熱，共527 例，中醫組264 例，西醫組263 例。發熱的各研究間的同質性較好（P=0.98，I2=0%）。因此選用固定效應模型，結果顯示兩組的發熱發生率差異有統計學意義（P=0.002，OR=0.50，95%CI[0.32，0.77]），說明與西醫組相比，中西醫結合治療能夠降低發熱的發生率，見圖7。

2.4.7 胃腸道反應 有7 項研究[5-6，9-12，15]報道了胃腸道反應，共549 例，中醫組274 例，西醫組275 例。胃腸道反應的各研究間的同質性較好（P=0.82，I2=0%）。因此，選用固定效應模型。結果顯示，兩組的胃腸道反應發生率差異有統計學意義（P＜0.001，OR=0.39，95%CI[0.27，0.59]），說明與西醫組比較，中西醫結合治療能夠降低胃腸道反應的發生率，見圖8。

2.4.8 尿常規異常 有3 項研究[11，15，17]報道了尿常規異常，共220 例，中醫組110 例，西醫組110 例。尿常規異常的各研究間的同質性較好（P=0.63，I2=0%）。因此選用固定效應模型，結果顯示，兩組的尿常規異常發生率差異有統計學意義（P=0.002，OR=0.37，95%CI[0.20，0.69]），說明與西醫組相比，中西醫結合治療能夠降低尿常規異常的發生率，見圖9。

圖7 兩組發熱Meta 分析圖

圖8 兩組胃腸道反應Meta 分析圖

圖9 兩組尿常規異常Meta 分析圖

2.5 發表偏倚評估 對報道1 年復發率的研究進行發表偏倚的評估。漏斗圖分析結果顯示，圖形左右對稱性一般，說明本研究存在發表偏倚的可能，其原因與納入研究的臨床試驗數量較少密切相關。見圖10。

2.6 敏感性分析 對報道1 年復發率的研究結果進行敏感性分析。將逐一剔除各項臨床試驗的研究重新進行Meta 分析，與原結果相比較，各研究的同質性及統計學差異無明顯變化。

3 討論

圖10 1 年復發率漏斗圖

中醫文獻無膀胱癌的記載，但據其臨床癥狀，可歸為“尿血”“溺血”“癃閉”等范疇[18]。中醫認為膀胱癌的病機以脾腎虧虛為本，濕熱瘀毒為標，治療上以健脾補腎、清熱利濕、解毒祛瘀和通利水道為主[19-21]。臨床實踐證明，中醫藥在降低膀胱癌術后復發率、減輕膀胱灌注化療引起的不良反應、延長生存期、提高生活質量方面療效顯著[22-23]。目前有關于中藥聯合膀胱灌注化療對膀胱癌術后復發率影響的臨床研究，但數量和質量有限。

本研究共納入文獻13 篇，總病例數1077 例，包括西醫組521 例，中醫組556 例。Meta 分析結果顯示，中藥聯合膀胱灌注治療NMIBC 根治術后在降低1 年及2 年復發率方面均優于單純膀胱灌注方案，差異有統計學意義；但在6 個月復發率方面無明顯差異，可能與隨訪期短，中醫優勢尚未體現相關。此外，在不良反應方面，中藥聯合膀胱灌注能夠顯著給NMIBC 根治術后患者獲益，改善膀胱刺激征，降低血尿發生率，減輕發熱等癥狀，緩解胃腸道反應，減少尿常規異常的發生。

本研究存在的局限性∶（1）臨床上有關中藥聯合膀胱灌注治療NMIBC 根治術后的隨機對照臨床試驗較少，本文最終納入13 項臨床試驗，并且無外文文獻，存在語言偏倚的可能。（2）納入研究的質量等級都不高，Jadad 評價結果顯示無高質量文獻。盡管所有文獻都提及“隨機”字樣，然而只有4 篇[7-8，10，12]采用了隨機數字表法，1 篇[13]采用了隨機平行分組法，1篇[16]采用了抓鬮法，余下的7 篇[5-6，9，11，14，16-17]并未描述具體的隨機方法。所有文獻的基本特征均具有可比性，但13 篇文獻中無一描述分配隱藏，只有1 篇[17]提及盲法，采用單盲設計。此外，僅有5 篇[5，8-9，11-12]描述了隨訪情況，故不能排除實施偏倚、選擇偏倚、測量偏倚及報告偏倚等可能。（3）1 年復發率的漏斗圖分析結果發現本研究存在發表偏倚的可能，其原因可能與納入研究的臨床試驗數量較少（13 項），樣本量小（1077 例）相關。

本研究結果表明，中藥聯合膀胱灌注治療NMIBC 根治術后能夠降低1 年和2 年的復發率，但在降低6 個月復發率方面效果不理想，同時能夠改善膀胱灌注化療引起的不良反應，減弱膀胱刺激征，降低血尿發生率，減輕發熱等癥狀，緩解胃腸道反應，減少尿常規異常的發生。鑒于納入本研究的臨床試驗的文獻質量均較不高，上述結果有待多中心、大樣本、隨機對照雙盲等高質量的臨床試驗進行驗證，從而為中藥聯合膀胱灌注治療NMIBC 根治術后的臨床診療提供更高級別的證據。