參麻益智方干預血管性癡呆病人認知功能障礙和神經功能缺損的臨床療效

張會芹，韋 云，王慧嬋，刁雪梅，李 浩

血管性癡呆是由腦出血和(或)腦缺血引起的，以認知障礙和神經功能缺損為主要特征病變[1]。人口老齡化現象日益嚴重及心腦血管疾病發病率不斷升高，血管性癡呆發病率隨之升高，是僅次于阿爾茨海默病(AD)的世界第二大類型癡呆，約占癡呆的20%[2-3]。血管性癡呆早期具有潛在可防治性，但目前并無滿意的治療藥物。藥學、藥效學等研究均證實參麻益智方通過多途徑、多靶點發揮協同作用，進而對血管性癡呆起到治療作用，前期臨床觀察樣本量有限，其療效普遍性有待進一步驗證。隨著國內外對銀杏葉提取物研究不斷深入，多項研究表明，銀杏葉提取物可抑制海馬組織神經元凋亡，增加血管性癡呆病人缺血區腦血流量，肯定其在改善癡呆方面療效[4-6]。本研究以銀杏葉片作為基礎用藥，擴大樣本量，進一步觀察參麻益智方干預改善血管性癡呆病人認知功能及神經功能缺損的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年6月—2018年12月北京市延慶區井莊鎮和沈家營鎮社區衛生院及中國中西醫科學院西苑醫院門診就診的輕中度血管性癡呆病人196例，隨機分為試驗組與對照組，各98例。研究過程中脫落24例，最終納入分析172例，其中男85例，女87例；年齡50～83(67.65±6.96)歲；試驗組85例，對照組87例，兩組臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。所有病人均簽署知情同意書，且本研究通過醫院倫理委員會批準并同意(2017XLA033-3)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 符合美國精神病學會精神障礙診斷手冊及1994年第四版統計手冊標準(DSM-Ⅳ)[7]、2002年中華醫學會神經病學分會血管性癡呆診斷標準和美國國立神經疾病與腦卒中研究所(NINDS/AIREN)[8]。田金洲編寫的《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標準》[9]作為中醫診斷標準，并擬定血管性癡呆氣虛血瘀陽亢證中醫證候評分量表。臨床癡呆評定表(CDR)癡呆程度評定為輕度(CDR=1.0)、中度癡呆(CDR=2.0)；簡易智能狀態檢查量表(MMSE)評分10～26分；海金斯基缺血指數量表(HIS)評分≥7分；美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分5～15分。

1.2.2 排除標準 癡呆伴有抑郁病人[參照漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)]、血管性癡呆外的其他類型癡呆、大面積皮質區梗死后或腦出血后出現的癡呆、伴有嚴重神經功能缺損、嚴重心肝腎功能障礙病人及近期使用藥物可能影響認知功能的病人。

1.3 干預方法 對照組予以銀杏葉片(揚子江藥業集團有限公司生產，批號：10010321)每次19.2 mg，每日3次口服，參麻益智方模擬劑(北京康仁堂藥業集團公司提供的免煎顆粒，由5%參麻益智顆粒劑+95%糊精組成)。試驗組予以參麻益智方顆粒劑(北京康仁堂藥業集團公司提供的免煎顆粒)每次1袋，每日2次沖服聯合銀杏葉片(用法同對照組)。兩組療程均為3個月。合并用藥要求：本研究治療期間病人使用的降壓藥、降糖藥、降脂藥等基礎用藥不予調整，禁止研究期間使用任何與試驗藥物作用相近的中藥、西藥或鎮靜類藥物。

1.4 觀察指標

1.4.1 認知功能和神經功能評估 治療前后采用MMSE、阿爾茨海默病評定量表-認知部分(ADAS-Cog)評估血管性癡呆病人治療前后認知功能改變；采用NIHSS和日常生活活動能力量表(ADL-R)評分評估血管性癡呆病人神經功能缺損癥狀及日常生活能力變化(1分為自己可以做，2分為有些困難，3分為需要幫助，4分為根本沒辦法做)，以中醫證候量表觀察癥狀改善情況。

1.4.2 血清腦源性神經營養因子(BDNF)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、同型半胱氨酸(Hcy)水平檢測 治療前后均抽取外周靜脈血5mL，分離血清(以3 000 r/min離心10 min)，取上清液進行檢測，其中血清BDNF采用酶聯免疫吸附法檢測，試劑盒由Proteintech公司提供；血清NSE、Hcy由中國中醫科學院西苑醫院檢驗科檢測。

1.5 療效評定標準

1.5.1 MMSE、ADAS-Cog量表臨床療效標準 MMSE療效指數=(治療后積分-治療前積分)/治療前積分×100%；ADAS-Cog療效指數=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。參照田金洲《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標準》，臨床基本控制：療效指數≥85%；顯著進步：療效指數50%～<85%；進步：療效指數20%～<50%；無變化：療效指數-20%～<20%；惡化：療效指數<-20%。

1.5.2 中醫證候療效標準 療效指數=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》癡呆的中醫證候療效判定標準，臨床痊愈：療效指數≥95%；顯效：療效指數70%～<95%；有效：療效指數30%～<70%；無效：療效指數<30%。

2 結 果

2.1 臨床研究病例納入流程圖(見圖1)

圖1 臨床研究病例納入流程圖

2.2 兩組治療前后認知功能比較

2.2.1 兩組治療前后MMSE評分比較 治療后，試驗組MMSE總分高于對照組(P<0.05)；試驗組MMSE評分復述、理解、閱讀、書寫、延遲記憶評分高于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后MMSE評分比較 單位：分

2.2.2 兩組治療前后ADAS-Cog評分比較 治療后，ADAS-Cog總評分及單項單詞回憶、指令、單詞辨認、語言理解能力評分均低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后ADAS-Cog評分比較(±s) 單位：分

2.2.3 兩組治療后MMSE、ADAS-Cog量表臨床療效比較 治療后，試驗組MMSE量表臨床總有效率、ADAS-Cog量表臨床總有效率均高于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療后MMSE、ADAS-Cog量表臨床療效比較

2.3 兩組治療前后神經功能改善情況比較

2.3.1 兩組治療前后NIHSS評分比較 與治療前比較，治療后兩組NIHSS評分均降低(P<0.01)；且試驗組NIHSS評分低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組NIHSS評分比較(±s) 單位：分

2.3.2 兩組治療前后神經功能相關血清指標比較 與治療前比較，治療后兩組血清BDNF水平均升高(P<0.05)，血清NSE和Hcy水平均降低(P<0.01)；且試驗組血清BDNF水平高于對照組(P<0.05)，血清NSE水平低于對照組(P<0.05)，治療后兩組血清Hcy水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表6。

表6 兩組治療前后神經功能相關血清指標比較 (±s)

2.4 兩組治療前后日常生活能力比較 與治療前比較，治療后兩組ADL-R評分均降低(P<0.01)；治療后兩組ADL-R評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表7。

表7 兩組治療前后ADL-R評分比較 (±s) 單位：分

2.5 兩組治療前后中醫證候量表評分比較

2.5.1 兩組治療前后中醫證候量表評分比較 與治療前比較，治療后兩組中醫證候量表總分均降低(P<0.01)；且試驗組中醫證候量表總分低于對照組(P<0.05)。試驗組中醫證候單項智能減退、喜怒不定、煩躁不安、口唇發紺評分低于對照組(P<0.05或P<0.01)。詳見表8。

表8 兩組治療前后中醫證候量表評分比較(±s) 單位：分

2.5.2 兩組中醫證候療效比較 治療后，試驗組中醫證候療效總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表9。

表9 兩組中醫證候療效比較

3 討 論

血管性癡呆指由于腦血管疾病引發腦組織受損，出現認知功能減退，且伴有神經功能缺損的一種疾病。血管性癡呆早期可逆，故早期干預具有一定的臨床價值。中醫藥物種類繁多，多項研究報道均肯定銀杏葉片改善癡呆方面的療效[10-12]。然而老年人多為“一人多病”，銀杏葉片作用靶點較單一，本研究以銀杏葉片作為治療血管性癡呆的基礎藥物，綜合分析參麻益智方治療輕中度血管性癡呆病人認知功能障礙和神經功能缺損的臨床療效。

參麻益智方組成藥物為人參、川芎、天麻、鬼箭羽，可益氣化瘀、平肝潛陽，對血管性癡呆氣虛血瘀、肝陽上亢病人治療具有標本兼顧作用。方中人參可大補元氣、安神益智；藥理研究顯示，人參的主要成分為人參皂苷，具有保護神經和增強記憶及減緩衰老等作用[13-15]。人參皂苷Re可明顯修復海馬神經細胞損傷，改善認知功能[16]。天麻平肝潛陽、活血通經；天麻提取物能減輕氧化損傷，改善神經系統血供，調控神經遞質及神經功能，從而改善血管性癡呆模型學習記憶能力[17-18]，說明天麻素能明顯提高血管性癡呆病人MMSE評分，降低ADL評分及腦電圖頻譜功率，改善血管性癡呆病人智能和腦血流[19-20]。鬼箭羽可散瘀行血通絡，其含有的槲皮素既可穩定細胞膜、抑制內流的鈣離子，減輕神經細胞損傷[21]，也可擴張血管、改善腦供血，進而減輕血管性癡呆損害腦組織結構，改善血管性癡呆病變[22]。川芎活血化瘀行氣，又善行頭面，可載諸藥直入腦竅。實驗研究證實，川芎中阿魏酸可清除自由基，調節神經細胞穩態，保護神經細胞[23]，改善血液流變學和調節血脂代謝，從而有效治療血管性癡呆。前期研究證實，參麻益智方可改善血管性癡呆病人血液流變學和認知功能[24]。

MMSE是目前運用廣泛的認知篩查量表，被測試者分數越高提示認知功能越好，其缺陷是受教育程度的影響。為較好地彌補這一缺陷，同時進行不受年齡和文化程度干擾的ADAS-Cog測試以評估認知功能。ADAS-Cog可用于測定輕度、中度癡呆，分值越高提示病人測定條目損害越重。本研究結果顯示，兩組治療后MMSE評分、ADAS-Cog評分降低，且聯合參麻益智方療效優于單用銀杏葉片，尤其在改善MMSE單項復述、理解、閱讀、書寫、延遲回憶和ADAS-Cog單項單詞回憶、指令、單詞辨認、語言理解能力評分療效明顯。說明參麻益智方可能從語言理解及記憶力等方面改善血管性癡呆。

NSE可調控神經細胞和神經膠質的生長發育，具有高度的神經特異性[25]。有研究證明，NSE對血管性癡呆的發生及發展具有重要作用，可能干預神經元的再生調控過程[26]。血清NSE濃度與卒中后MMSE評分呈負相關。BDNF對神經系統生長、發育、分化及再生具有調控作用，且參與海馬依賴性記憶和學習過程，在血管性癡呆發病、發展中發揮重要作用[27]。臨床實踐發現BDNF可改善病理狀態下減退學習及記憶功能。本研究結果顯示，兩組均可降低NSE水平，升高BDNF水平，但聯合用藥效果優于單用銀杏葉片。說明參麻益智方對促進輕中度血管性癡呆病人神經功能缺損的修復及再生有一定療效。

血管性癡呆病人常伴有日常生活能力下降，故日常生活能力下降可作為診斷癡呆的必要條件之一。本研究結果顯示，兩組均可降低ADL-R評分，改善輕中度血管性癡呆病人日常生活能力，但兩組療效比較差異無統計學意義(P>0.05)，可能與治療周期較短，病人對自身日常生活習慣不能進行客觀評估，加之研究地區相對集中等均可能影響結果。

血管性癡呆病因病機較復雜，與多種心腦血管疾病密切相關。血管性癡呆早中期病人常出現記憶力、智力減退等智能改變，或出現易怒、煩躁不安等人格改變，且常伴有神經功能減退。本研究結果表明，參麻益智方聯合銀杏葉片干預后中醫證候單項智能減退、喜怒不定、煩躁不安及口唇發紺方面改善優于單用銀杏葉片。因此，參麻益智方對改善輕中度血管性癡呆病人的認知功能障礙和神經功能缺損具有一定的臨床療效。