偏頭痛病人遺傳背景與發病特點的關系探討

王永麗，胡 坤，盧姿含，劉美斯，彭 雅，趙永烈

偏頭痛是一種常見的多發疾病，在原發性頭痛中占重要比例。一項世界疾病調查報道，偏頭痛發病率約為15%，已成為居第3位的流行病和第7位的致殘疾病[1]，其中女性幾乎高出男性3倍[2-4]。偏頭痛是一種與遺傳因素相關的疾病，常呈家族性聚集，約60%偏頭痛病人有家族史。家族研究和雙胞胎研究提示至少50%偏頭痛病人一級親屬也罹患此病。相關研究通過對來自6個國家參加基因組歐洲雙胞胎(EUtwin)項目的29 717對雙胞胎進行分析重新評估偏頭痛患病率和遺傳率，結果發現，同卵雙胞胎偏頭痛一致性是異卵雙胞胎的1.5～2.0倍，遺傳率為34%～57%[5-11]。目前關于偏頭痛遺傳背景研究主要集中于偏癱型偏頭痛，而關于一般偏頭痛遺傳背景報道較少。本研究對一般偏頭痛人群遺傳背景進行調查，探討偏頭痛病人遺傳背景與發病特點(發病年齡、先兆類型、頭痛類型及病程)的關系，為偏頭痛病人的早期防治提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2018年1月—2018年12月就診于北京中醫藥大學附屬東方醫院、北京中醫藥大學第三附屬醫院腦病門診、北京中醫醫院頭面痛專家門診及中日醫院疼痛科門診的108例偏頭痛病人。根據病人家族史背景，分為陽性家族病史病人55例(50.9%)和陰性家族病史病人53例(48.1%)。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 參照2013年“國際頭痛協會頭痛疾患的國際分類”(ICHD-Ⅲ)之偏頭痛診斷標準，確診患有偏頭痛病人；病人可理解調查問卷內容，并能進行作答；簽署病人授權書，允許使用個人健康信息。

1.2.2 排除標準 年齡<12歲；妊娠期婦女、惡性腫瘤病人；有腦卒中、冠心病、癲癇等疾病病史者。

2 結 果

2.1 家族史與偏頭痛病人發病年齡 偏頭痛病人發病年齡7～58(20.53±9.58)歲。其中具有偏頭痛遺傳背景病人發病平均年齡為16.9歲，否認偏頭痛家族遺傳背景病人(遺傳背景不詳者按照否認遺傳背景計算)發病平均年齡為24.3歲。經Spearman相關性檢驗P=0.000，偏頭痛病人首次發病年齡與偏頭痛病人家族史差異有統計學意義，由此可見患有偏頭痛家族病史病人發生年齡更早。Spearman相關性檢驗后，偏頭痛病人首次發病年齡與性別、頭痛類型(無先兆或有先兆)、頭痛嚴重程度(HIT評分)、中醫體質差異無統計學意義(P>0.05)。進一步對發病年齡分析結果顯示，陽性家庭史病人發病于10歲以下及11～20歲兩個年齡段多于陰性家庭史病人，陽性家族史病人發病于21～30歲、31～40歲及40歲以上年齡段少于陰性家庭史病人。詳見表1。

表1 家族史陽性與陰性偏頭痛病人發病年齡比較

2.2 家族史與偏頭痛病人疾病特征 本研究共納入病人108例，男31例，女77例；年齡(36.76±12.61)歲；偏頭痛病史1個月至54年，平均(16.23±11.60)年。108例偏頭痛病人中無先兆型偏頭痛79例(73.15%)，先兆型偏頭痛29例(26.85)，其中視覺先兆15例(13.89%)，感覺先兆13例(12.96%)。108例偏頭痛病人HIT評分38～78(62.83±8.29)分，其中HIT評分≤49分7例(無影響)，50～55分15例(輕度影響)，56～60分12例(中度影響)，≥60分74例(重度影響)，68.5%病人因偏頭痛受到嚴重影響。家族史陽性與陰性病人性別、先兆類型、頭痛類型及病程比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。因此遺傳因素可能以均等程度作用于有無先兆、頭痛病程及嚴重程度等特征。詳見表2、表3。

表2 家族史陽性與陰性偏頭痛病人性別、頭痛程度比較 單位：例

表3 家族史陽性與陰性偏頭痛病人先兆類型、病程比較 單位：例

3 討 論

偏頭痛具有一定的家族聚集性，但不同研究顯示偏頭痛家族史比例有所不同。黎婉玲等[12]研究發現偏頭痛病人有家族史高達73.88%，對照組健康人具有偏頭痛家族史僅占16.36%。邊建超等[13]研究無先兆偏頭痛家族系，發現一級親屬偏頭痛遺傳度為93.5%，二級親屬遺傳度為49.3%。本研究結果顯示，具有偏頭痛家族史病人發病年齡較早，且明顯集中在20歲之前。倪健強等[14]對594例偏頭痛病人回顧性分析發現，遺傳組起病于10歲以下、10～20歲兩個年齡段明顯多于非遺傳組(P<0.05)，而起病于30～40歲、40～50歲兩個年齡段非遺傳組病人明顯多于遺傳組(P<0.05)。Dzoljic等[15]調查年齡18～28歲245例女性偏頭痛大學生，其中具有家族史發病年齡(14.5±3.6)歲，無家族史發病年齡(16.9±3.2)歲，差異有統計學意義(P<0.001)。李嬰嬰等[16]觀察偏頭痛病人72例，發現起病年齡較早(<16歲)26例，一級親屬患病率為28.8%，而起病年齡較晚病人46例，一級親屬患病率為13.9%，兩組比較差異有統計學意義(χ2=10.035，P=0.002)。一項通過收集344例患有偏頭痛兒童檔案研究發現，父母病史陰性兒童偏頭痛發病年齡(10.48±3.39)歲；單親兒童偏頭痛發病年齡(8.84±3.72)歲；父母雙方患有偏頭痛兒童發病年齡(7.32±3.22)歲，差異有統計學意義(P<0.001)[17]。Eidlitz-Markus等[18]發現具有偏頭痛家族史患兒較其父母發病年齡更早，且發現父母雙方均患有偏頭痛的患兒發病年齡[(8.6±4.9)歲]較父親或母親一方患有偏頭痛的患兒發病年齡[(10.3±3.9)歲]更低，兩者比較差異有統計學意義(P<0.05)。

相關研究證實，某些神經精神疾病(如阿爾茨海默病、帕金森病和精神分裂癥等)起病年齡有助于判斷其預后[19-22]。一項偏頭痛病人發病年齡研究顯示，與16歲或以上發病者[RR=1.44，95%CI(0.93，2.23)]相比，16歲之前偏頭痛發病病人[RR=2.50，95%CI(1.65，3.79)]親屬RR升高，即早發偏頭痛病人更易發生家族聚集，同時發病較早也是偏頭痛轉化為慢性頭痛的危險因素[23]。馮智英等[24]研究認為，無先兆偏頭痛是一種多基因疾病，起病越早、家族史越明顯、頭痛越嚴重的偏頭痛病人預后越差。中國人群發病年齡可作為檢驗偏頭痛預后的一項指標，其不僅反映基因表型內部同質性，還可反映特殊遺傳特點。關于遺傳背景如何影響偏頭痛病人起病年齡存在下列觀點。倪健強等[14]認為遺傳因素促使偏頭痛病人在低年齡階段發病，與其他神經系統遺傳疾病規律類似；非遺傳性偏頭痛受環境、內分泌因素影響較大。Eidlitz-Markus等[17]指出有母親或父親的偏頭痛患兒可能由于經歷父母對疼痛反應(疼痛促進相互作用)，從而較早地表現出頭痛行為。李嬰嬰等[16]認為偏頭痛早期發病多依賴于內源性因素而不是外源性或環境因素，故而從基因學方面進一步研究。目前偏頭痛基因研究多根據偏頭痛類型(有無先兆)及地區、人種進行劃分，尚未從發病年齡角度進行基因研究[25]。鑒于長期環境因素與基因表達的影響作用，具有遺傳背景的偏頭痛病人發病年齡早，可能與其家庭生活作息方式、飲食偏好及精神情緒狀態等因素有關，今后通過擴大樣本量、分層分析、前瞻性研究等進一步探討?；谀壳把芯浚R床應針對具有家族病史偏頭痛病人積極預防，推遲其可能的發病年齡，改善偏頭痛病人預后。