STEMI病人急診介入無復流-慢血流危險因素及高危病變特征分析

劉艷杰，高宇平，趙 晨

早期、充分的梗死相關血管(infarct-related arteries，IRA)血運重建在急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)治療中占有重要位置。直接經皮冠狀動脈介入治療(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)是開通IRA的首選方法，其目的是重新開通冠狀動脈，挽救較多的瀕死心肌，減少心肌壞死范圍，降低死亡率，改善病人預后。然而，PPCI術后冠狀動脈造影呈現出IRA成功的血流重建，不等同于其供血區心肌完全再灌注。無復流-慢血流是指PPCI術后心外膜閉塞的冠狀動脈雖已開通，但排除冠狀動脈痙攣、夾層形成等原因，缺血心肌微循環血流未完全恢復正常，部分心肌組織無有效的再灌注現象[1]，其病理機制包括已存在的內皮功能障礙、缺血性損傷、缺血再灌注損傷、遠端微血管栓塞及個體易感性[2]，但具體的危險因素尚不明確。相關研究已證實，無復流-慢血流現象與死亡率增加和主要不良心臟事件發生密切相關[3]，尋找無復流-慢血流現象的危險因素，并針對可干預的危險因素進行積極控制，有助于減少無復流-慢血流發生，降低心臟不良事件發生率。

冠狀動脈高血栓負荷是無復流-慢血流的獨立危險因素，目前對高血栓負荷判斷，以心肌梗死溶栓(TIMI)血栓積分應用廣泛，此方法以血栓長度為主要觀察對象，但忽略血栓的其他特征(如血栓直徑、硬度等)。本研究探討STEMI病人PPCI術后發生無復流-慢血流的危險因素，并嘗試性提出預測無復流-慢血流的冠狀動脈血栓評價方法——自定義冠狀動脈造影血栓超負荷判定方法。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2013年9月—2018年12月山西白求恩醫院心內科行PPCI術后STEMI病人732例，其中發生無復流-慢血流病人37例(5.1%)作為無復流-慢血流組；同時按照1∶4比例隨機選取在此期間于山西白求恩醫院行PPCI后血流恢復正常的STEMI病人148例作為正常回流組。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 根據2015年中華醫學會《急性ST段抬高型心肌梗診斷和治療》指南標準[4]，明確診斷為STEMI病人；發病12 h內或發病12～24 h且存在血流動力學不穩定病人。

1.2.2 排除標準 臨床病例資料不完整；冠狀動脈造影顯示為非冠狀動脈粥樣硬化所致的心肌梗死，如冠狀動脈痙攣、主動脈夾層累及冠狀動脈開口等。

1.3 研究方法

1.3.1 資料收集 從醫院住院管理系統(MIAS，Version 1.68)收集病人臨床資料；通過介入治療室系統(Archive Manager)觀察病人PPCI冠狀動脈造影影像并記錄。所有血管造影結果均由兩位心內科專業介入治療醫師進行分析，結果不一致時由上級醫師得出最后定論。

1.3.2 手術方法 所有病人行PPCI，術前均予以負荷劑量抗血小板藥物治療(阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg或阿司匹林300 mg+替格瑞洛180 mg)。術中根據病人病情需要，由術者根據現行指南建議選擇相關藥物或其他治療技術。

1.4 觀察指標及判斷標準 本研究中關于“無復流-慢血流”診斷根據治療后冠狀動脈造影結果結合校正TIMI血流幀數法(CTFC)確定，判斷標準：IRA再通后經冠狀動脈注射硝酸甘油排除冠狀動脈痙攣引起的血流緩慢，殘余狹窄<10%，但CTFC>30幀。缺血時間：胸痛等癥狀出現至導絲通過IRA時間。高血栓負荷：以TIMI血栓積分方法評定。自定義冠狀動脈造影血栓超負荷判定方法定義：①冠狀動脈造影可見明顯血栓影像；②冠狀動脈造影顯示冠狀動脈完全閉塞，導絲通過或球囊抽拉預擴后血流恢復，可見明顯血栓影像；③冠狀動脈造影顯示冠狀動脈完全閉塞，導絲通過或球囊抽拉預擴后血流未恢復；冠狀動脈造影時滿足1項即認為是血栓超負荷，其中明顯血栓影像指血栓直徑大于冠狀動脈管腔1/2，長度大于病變冠狀動脈管腔直徑。

2 結 果

2.1 無復流-慢血流組及正常回流組臨床資料比較(見表1)

表1 無復流-慢血流組及正常回流組臨床資料比較

2.2 兩組冠狀動脈造影資料及手術相關指標比較(見表2)

表2 兩組冠狀動脈造影及手術相關指標比較

2.3 無復流-慢血流的多因素Logistic回歸分析 多因素回歸分析結果顯示：糖尿病、Killip分級>1級、缺血時間較長、存在高血栓負荷和自定義冠狀動脈造影血栓超負荷是無復流-慢血流的獨立危險因素，且冠狀動脈造影下血栓超負荷優勢比高于高血栓負荷；年齡對無復流-慢血流的影響不明顯。詳見表3。

表3 無復流-慢血流的多因素Logistic回歸分析

2.4 評估兩種判定冠狀動脈血栓病變方法預測無復流-慢血流價值 為進一步評估“高血栓負荷”及本研究提出的“自定義冠狀動脈造影血栓超負荷判定方法”對無復流-慢血流現象預測價值及兩種方法預測差異進行ROC分析。兩者均顯示出良好的特異度及敏感度，其中自定義冠狀動脈造影血栓超負荷判定方法曲線下面積為0.693，95%CI(0.58，0.78)，P=0.001，高血栓負荷曲線下面積為0.679，95%CI(0.59，0.79)，P<0.001，提示“高血栓負荷”及“自定義冠狀動脈造影血栓超負荷判定方法”對無復流-慢血流現象發生均有較好的預測價值，見圖1。通過Medcalc軟件對兩種方法的ROC曲線下面積進行統計學比較，得出P=0.80，表明本研究中自定義冠狀動脈造影血栓超負荷判定方法與傳統高血栓負荷對預測無復流-慢血流現象的發生無明顯優劣差異。根據多因素分析結果，自定義冠狀動脈造影血栓超負荷判定方法的OR值(6.66)高于高血栓負荷的OR值(3.28)，兩種方法所得結果不一致，考慮與本研究樣本量有限有關。

圖1 兩種判定冠狀動脈血栓病變方法的ROC曲線圖

3 討 論

無復流-慢血流現象發生使PCI獲益減少。Ndrepepa等[5]研究共納入1 400例行PCI治療的STEMI病人，結果顯示院內死亡率明顯增加。相關研究證實，無復流-慢血流不僅與病人心肌梗死急性期死亡率增高相關，還嚴重影響病人長期預后[6-7]。

有文獻報道，無復流-慢血流發生率存在差異，整體發生率為5%～50%[8]。本研究接受PPCI的STEMI病人無復流-慢血流發生率為5.1%。本研究單變量分析結果顯示，高齡、糖尿病、缺血時間、Killip分級、高血栓負荷、自定義冠狀動脈造影血栓超負荷與無復流-慢血流發生顯著相關。多因素回歸分析發現，高齡可能不是獨立危險因素；糖尿病、缺血時間、Killip分級、高血栓負荷、自定義冠狀動脈造影血栓超負荷判定方法是無復流-慢血流的獨立危險因素。

高齡對無復流-慢血流發生有影響，但不是獨立危險因素。相關研究證實，高齡為無復流的危險因素[9-11]，與本研究單因素分析結果一致。分析原因可能是高齡病人就診時間較長，冠狀動脈粥樣硬化嚴重，冠狀動脈病變多為彌漫性改變[12]，急性心肌梗死時，內皮降解血栓能力減弱，血栓負荷增加無復流-慢血流發生。但通過影響缺血時間、血栓負荷等因素，間接增加無復流-慢血流風險，且存在顯著的個體差異，本身并非無復流-慢血流發生的獨立危險因素[13-14]。

糖尿病病人高血糖環境引起廣泛動脈壁內皮細胞病變，在高血糖作用下，血小板糖蛋白(GP)ⅡB/ⅢA受體表達增加，血小板聚集增強[15-16]。多因素作用使心肌灌注不足，毛細血管充血水腫，導致血管再通后出現無復流現象。有研究表明，高血糖加重血小板依賴性血栓形成，抑制內皮依賴性血管舒張，并通過減少一氧化氮利用減少側支血流[17]。

冠狀動脈缺血越久，結構損傷也會越明顯[9]。缺血時間>6 h，冠狀動脈遠端毛細血管床和心肌細胞水腫，心肌纖維、心肌間質出現一系列病理改變。長時間缺血后，即使恢復血流，微脈管系統結構損傷也會阻礙心肌細胞恢復正常血流[1，18]；同時，PCI過程中導絲、球囊及支架使用均可能形成血栓碎片，由于血栓機化難以自溶，進入遠端阻塞微循環[19]。

Killip分級>1級提示心功能嚴重受損引起肺循環或體循環障礙。心功能障礙引起冠狀動脈血流減少，血流速度減慢，微血栓形成概率升高；同時冠狀動脈血流儲備降低，血管內皮對介入治療過程損傷敏感性增加，微小血管閉塞可能性大。心功能受損引起肺淤血，動脈缺氧引起冠狀動脈內皮損傷加劇。因此，此類病人冠狀動脈灌注壓力降低，組織灌注不良，冠狀動脈微循環破壞嚴重，受損心肌范圍廣泛，無復流-慢血流發生率高[20-21]。

大量研究證實，IRA血栓積分≥4分病人，有可能發生無復流-慢血流[22-25]。血栓負荷重，加重血栓遠端缺血，引起部分心肌灌注不良；血栓刺激炎性因子激活，引起血栓形成的“瀑布效應”，導致惡性循環；血栓刺激交感神經興奮，導致微血管功能障礙物質局部釋放增加[26]。上述機制均與無回流現象密切相關。有研究顯示，高血栓負荷明顯延長介入治療時間，隨著紅色血栓形成，球囊擴張過程導致遠端栓塞發生率進一步增高[27]。

本研究提出“自定義冠狀動脈造影血栓超負荷判定方法”，本質亦是冠狀動脈中血栓負荷極重。一方面，此法沿襲傳統高血栓負荷“兩次評估法”：對初次造影顯示的閉塞血管均進行導絲通過后再評估，觀察有無血栓及血栓性質，這要求術者在操作過程中需全面掌握血栓硬度、穩定程度。再次造影確定為高血栓時，在導絲引導下直接進行血栓抽吸，為挽救生命爭取更多時間。另一方面，傳統血栓積分主要以血栓長度為觀察對象，高血栓負荷意義的血栓指長度大于血管直徑2倍或完全閉塞的血栓病變。“自定義冠狀動脈造影血栓超負荷判定方法”認為，血栓直徑大于冠狀動脈管腔1/2，長度大于病變冠狀動脈管腔直徑即為血栓負荷重表現。血栓直徑越大，病變處血管狹窄程度越大，不僅對遠端冠狀動脈供血影響越大，且對狹窄血管血流流速影響越大。因此，本研究認為增加對血栓直徑的觀察，對評估冠狀動脈血流情況更有價值。對比文獻中無復流-慢血流現象發生率為5%～50%，本研究中無復流-慢血流現象發生率(5.1%)處于較低水平，考慮與本研究以分類方法作為評估冠狀動脈病變方法相關。本研究結果證實其評價效應不亞于傳統血栓積分方法，說明此方法對無復流-慢血流有良好預測價值。

針對上述危險因素，首先應積極控制血糖、縮短缺血時間進行院前預防，其次對入院時Killip分級較高、術中發現高血栓負荷及自定義冠狀動脈造影血栓超負荷現象病人，應積極采取溶栓藥物、血栓抽吸術等治療方式[28]。Seong等[29]關于“中央視網膜動脈阻塞無復流現象”研究發現，部分無復流病人1個月后，無復流區域出現再灌注，且逆轉率為24.1%。但冠狀動脈無復流是否可逆轉，目前缺乏相關報道，需要進一步研究。

本研究存在不足包括：樣本量有限，今后需增加樣本量，以減少試驗偏倚；對兩種血栓負荷評估方法優劣性評價結果不一致，需通過更多病例觀察；尋找危險因素的最終目的是有效治療，因此，需要進一步臨床研究，探討血栓抽吸、溶栓藥物選擇等不同治療方案對高危病人預后的影響；驗證自定義冠狀動脈造影血栓超負荷判定方法明確有效的前提下，如何指導術中血栓抽吸的應用需進一步對照病例研究。隨著冠狀動脈介入檢查發展，冠狀動脈造影血栓超負荷判定方法具有簡易優勢，但如何在血栓超負荷判定方法中合理應用新技術，仍需不斷在臨床中總結完善。