達格列凈聯合胰島素對2型糖尿病病人血糖波動的影響

梁琦琦，齊 昊，韓 笑

在我國18歲及以上人群中，糖尿病發病率達10.4%，其中以2型糖尿病為主[1]。與非糖尿病人相比，糖尿病人群全因死亡、心血管病死亡、失明和截肢風險顯著增加，其中心血管疾病是糖尿病病人致殘和死亡的主要原因。2型糖尿病心血管疾病的發生和發展與高血糖、高血糖波動密切相關。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑達格列凈已證明可改善血糖、降低血壓、減輕體重而不增加低血糖風險，這些方面對心血管系統有益，且一定程度上可降低血糖波動，減輕氧化應激、炎癥反應和血管內皮損傷，延緩粥樣硬化的發展。本研究觀察門冬胰島素及地特胰島素聯合達格列凈對2型糖尿病病人血糖波動的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年11月—2018年10月山西醫科大學第一醫院內分泌科住院的2型糖尿病病人60例，因1例發生胃腸道反應，予以排除，最終納入病人共59例，符合相關研究標準，且所有病人均簽署同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準：有胰島素適應證；血糖控制不佳[(糖化血紅蛋白(HbA1c)為(7.0%～15.0%)]的2型糖尿病病人；年齡20～70歲；體質指數20～28 kg/m2。排除標準：1型糖尿病；合并妊娠、手術、感染，特殊類型糖尿病；糖尿病急性代謝紊亂；有嚴重心、肝、腎、腦血管疾病病人。

1.3 分組 入院后對所有病人進行糖尿病飲食及運動宣教，隨機分為4組，胰島素組：門冬胰島素每日3次，地特胰島素每日1次；達格列凈組：在胰島素組基礎上加用達格列凈10 mg，每日1次；阿卡波糖組：在胰島素組基礎上加用阿卡波糖50 mg，每日3次；二甲雙胍組：在胰島素組基礎上加用二甲雙胍500 mg，每日3次。同時根據血糖調整胰島素用量，目標：空腹血糖(FPG)4.4～7.0 mmol/L，餐后血糖4.4～10.0 mmol/L。

1.4 觀察指標

1.4.1 一般資料采集 收集基本信息，包括年齡、性別、病程、身高、體重、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)；生化指標包括FPG、HbA1c、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、尿酸(UA)、肌酐(Scr)等。

1.4.2 血糖與血糖波動指標 于入院次日(治療前)和用藥1周后、3餐前30 min、3餐后2 h及睡前測量血糖，共計7次。血糖波動指標[2-3]：根據7次血糖計算血糖標準差(SDBG)、餐后血糖波動幅度(PPGE，3餐后血糖分別減去3餐前血糖絕對值的平均值)、最大血糖波動幅度(LAGE，血糖最大值和最小值之差)。

2 結 果

2.1 4組一般資料比較(見表1)

表1 4組一般資料比較(±s)

2.2 4組不同時間血糖與血糖波動指標比較 治療前，4組不同時間血糖和SDBG、LAGE、PPGE比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，4組不同時間血糖均較治療前降低，達格列凈組、二甲雙胍組和阿卡波糖組SDBG、LAGE、PPGE均較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05)；且4組組間SDBG、LAGE、PPGE比較，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后，達格列凈組午餐后血糖低于胰島素組(P<0.05)；達格列凈組和二甲雙胍組晚餐前血糖低于胰島素組(P<0.05)。治療后，達格列凈組、二甲雙胍組、阿卡波糖組SDBG、PPGE、LAGE較胰島素組均降低，差異有統計學意義(P<0.05)；達格列凈組LAGE低于二甲雙胍組和阿卡波糖組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 4組不同時間血糖與血糖波動指標比較(±s) 單位：mmol/L

3 討 論

血糖波動是指血糖水平在高峰和低谷之間變化的不穩定狀態[4]，有研究發現影響血糖波動的主要因素包括胰島β細胞功能、飲食和藥物[2]。首先是胰島β細胞功能，多數糖尿病病人隨著病情進展，胰島β細胞功能逐漸減退，自身調節血糖能力降低，血糖高時不能分泌足量胰島素，血糖低時胰島素分泌未相應減少，導致血糖變異性增大[4-5]；其次是飲食因素，各種食物升糖指數不同，因此，對血糖波動產生影響；最后是藥物，各種降糖藥物的降糖速度、降糖程度、降糖持續時間不同，對血糖波動亦產生不同影響。血糖波動在血糖控制中受到較多關注，有研究證實，血糖波動與血管內皮損傷密切相關，內皮損傷是動脈粥樣硬化的第一階段，也是心血管疾病的預測因子[6]，高血糖通過代謝記憶現象引起血管病變[7]，以血管內皮舒張功能降低為特征，這種機制增加糖基化終產物(AGEs)及其受體(RAGE)表達，增強動脈壁中膠原交聯，降低動脈彈性[8]；血糖升高使得陰離子超氧化物形成，增強氧化應激并促進線粒體DNA損傷[9]，引起內皮衍生的一氧化氮失活，促進內皮功能障礙和血管收縮。氧化應激導致炎癥反應，細胞凋亡，細胞遷移，纖維化和血管生成，導致血管重塑，而大幅度血糖波動加劇氧化應激[10]，餐后血糖濃度快速上升導致過氧亞硝酸鹽和硝基酪氨酸過量產生，對氧化應激具有觸發作用。有學者認為，血糖波動與神經病變密切相關[11]，如阿爾茨海默病、血管性癡呆[12]，但具體機制尚不明確。血糖波動越大，越易發生低血糖事件，低血糖嚴重損害腦細胞并增加死亡率[13]。2型糖尿病治療目標是預防糖尿病并發癥的發生發展，因此降低心腦血管疾病風險，管理血糖波動十分重要。

常用的評估血糖波動指標包括SDBG、PPGE、LAGE，用自我血糖監測計算血糖波動，方便易行、成本較低，且有研究證實通過每日7～8次血糖監測計算得到的血糖波動性與動態血糖監測結果計算得到的結果有較高的相關性[14]，為臨床應用提供了快捷途徑。

本研究結果顯示，胰島素聯合二甲雙胍、阿卡波糖、達格列凈較單獨使用胰島素血糖波動小。胰島素聯合阿卡波糖較聯合其他降低餐后血糖波動效果更佳，而阿卡波糖組、二甲雙胍組、達格列凈組比較，差異均無統計學意義，提示達格列凈與阿卡波糖相似可明顯降低血糖波動，與以往研究結果[15]相似，降低血糖波動的機制可能是達格列凈的降糖效果依賴血糖的過量負荷和腎臟功能[16]，高血糖條件下，降糖效果明顯，進餐后病人血糖升高，此時達格列凈降糖效果明顯增大，降低血糖峰值與血糖波動；也與降糖方式有關，達格列凈不依賴胰島素降糖，具有潛在保護胰島β細胞功能[17]，使得自身調節能力增加；達格列凈可改善胰島素敏感性[18]，促進外源性胰島素發揮作用，進一步降低血糖波動。在健康機體中，低血糖引起胰高血糖素分泌，這種機制在糖尿病病人受損，為了避免達格列凈引起SGLT2不足導致低血糖，SGLT1將代償性重吸收增多，防止糖尿過多[19]，抑制過度的降糖作用，此外可增加血漿胰高血糖素濃度和肝糖原異生[20]及增強2型糖尿病病人脂肪分解以預防低血糖[21]，降低血糖波動。在小鼠研究發現，治療濃度胰島素通過刺激胰島內生長抑素分泌，從而抑制胰高血糖素分泌，而達格列凈可抑制胰島素誘導生長抑素分泌[22]，降低低血糖發生率。通過抑制α糖苷酶活性，阿卡波糖能延緩葡萄糖和果糖在腸道吸收，降低餐后血糖，同時減少由高血糖刺激引起的胰島素分泌過多導致低血糖事件，從而通過“消峰去谷”降低血糖波動[23]。

二甲雙胍改善血糖波動與多種降糖機制有關，二甲雙胍改善胰島素受體活性，增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，與胰島素聯用可明顯降低血糖波動[24]。二甲雙胍能促進胰高血糖素樣肽分泌[25]，高血糖時抑制胰高血糖素水平，血糖較低時促進胰高血糖素分泌，降低血糖波動。

本研究通過不同時間血糖評估血糖波動，簡單方便；既往對達格列凈降糖效果方面研究較多，但對血糖波動性影響研究較少。本研究局限性在于樣本量有限，觀察時間短，今后需大規模、長期隨訪觀察其關系。綜上所述，達格列凈聯合門冬胰島素及地特胰島素治療方案，能有效控制血糖，降低血糖波動，病人依從性好，是一種較理想的降糖方式，可減少糖尿病并發癥的發生和發展。