益腎聰明湯治療小血管閉塞性卒中后認知功能障礙（腎虛痰瘀證）的臨床研究*

黃慶松，馬愛玲，張 瑞，蔡 麗

（1．上海市嘉定區中醫醫院腦病科，上海 201800；2．上海中醫藥大學附屬市中醫醫院腦病科，上海 200071）

由腦白質區域的穿支動脈或者小動脈閉塞引起的卒中被稱為小動脈閉塞性卒中（SAO），約占缺血性腦血管疾病的25%～50%[1]。近年來，多項研究證實，SAO可導致患者出現認知功能下降，尤其是以執行力和注意力受損為主要特征，部分嚴重者可發展為血管性癡呆[2]。同時，大量研究表明血漿高同型半胱氨酸（Hcy）血癥是心腦血管疾病的一個獨立危險因素，且血漿Hcy水平與發生心腦血管事件的風險呈正相關[3]。聰明湯是出自《古今醫鑒》的一首古方，具有安神定志，寧心止忘之功效，主治不善記而多忘者。上海市嘉定區中醫醫院以該方為基礎，經過多年總結，形成了益腎聰明湯，運用該方治療小血管閉塞性卒中后認知功能障礙療效明顯，不僅可以改善患者的神經功能缺損，還可以提高認知功能及生活質量，現總結報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 病例來源于2017年12月—2019年4月上海市嘉定區中醫醫院和上海市中醫醫院腦病科住院急性SAO患者。參照全國第四屆腦血管病學術會議標準（1995）[4]和 TOAST分型診斷標準[5]納入標準如下：1）臨床表現符合SAO，并經顱腦計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）證實，病灶與神經功能缺失一致。2）符合2016年中國血管性輕度認知損害診斷指南[6]。3）中醫證型符合腎虛痰瘀證。4）年齡40～80歲。5）對調查所用各種量表的內容能夠熟練閱讀和理解，表達溝通無明顯障礙。6）自愿參加本試驗并簽署知情同意書。排除標準：1）合并有嚴重心血管疾病、血液病、肝腎功能異常、哮喘、慢性阻塞性肺病或嚴重消化系統疾病者，或合并疾病（如糖尿病、高血壓）控制不良者。2）嚴重腦卒中病史引起的肢體功能障礙、嚴重失語、失認無法溝通者。3）既往有認知功能障礙或者合并焦慮、抑郁等精神障礙者。4）合并癲癇或者神經精神疾病者。5）過敏體質及對試驗藥和對照藥已知成分過敏者。6）妊娠或哺乳期婦女。

本研究得到上海市嘉定區中醫醫院和上海市中醫醫院倫理委員會批準（倫理批件號：2017SHLKY-21）。入組時對患者的一般情況進行數據采集，包括性別、年齡、受教育年限、是否合并高血壓、糖尿病、冠心病基礎疾病。

1.2 研究方法 本研究本采用隨機分組、陽性藥物對照分析設計。隨機方法的實現由SAS 9．1統計軟件產生，制作隨機信封。按患者就診先后順序入組，經過入選評價后，每個符合標準的對象將獲得1個隨機數，根據隨機分配表，患者被分配到治療組或對照組。治療組和對照組的病例數比例為1∶1，每組40例。由主治醫師以上臨床醫師進行初步診斷，然后經2名副主任醫師以上專家再次診斷和確認。試驗前委托藥物生產方準備試驗藥品，按照患者編號給藥品編號。在神經內科常規治療基礎上，治療組予以中藥益腎聰明湯治療，采用自動煎藥機煎煮，分裝2袋，每袋200 mL，每日2次，早飯及晚飯后溫服。益腎聰明湯方藥組成：杜仲10 g，石菖蒲20 g，茯神 10 g，遠志 12 g，益智仁 10 g，益母草 10 g，川芎10 g，山藥15 g，陳皮10 g。對照組予以尼莫地平片（國藥準字H14022821）口服，每日3次，每次20 mg。治療療程均為8周。治療過程中藥物及劑量按個體化原則繼續入組前的用量，治療過程中做好各類量表、問卷的統計，形成病例報告表。

1.3 療效及安全性評價

1.3.1 認知功能評價 由經過培訓的測評醫師使用中文版蒙特利爾認知評估量表（MoCA）檢測患者的認知功能。測試內容包括7小部分，測試時間為10 min。測試過程中要求測試環境安靜，測試者保持清醒狀態。MoCA總分30分，小于26分為異常，得分越低認知功能越差。為了校正文化程度帶來的偏倚，對于受教育年限少于12年的受試者，在測試結果上加1分。

1.3.2 生活質量評價 采用改良Barthel指數評定量表（MBI）[7]評估患者生活質量，分數越高，表示患者獨立自理性越好。采用日常生活能力量表（ADL）[8]評估患者生活能力改善情況，分數越高，表示患者功能障礙更嚴重。

1.3.3 中醫癥狀積分評定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]擬定，通過治療前后減分率來評價患者中醫癥狀改善情況。痊愈：判證依據是治療后癥狀消除或基本消除，減分率＞75%；顯效：治療后較治療前癥狀有明顯改善，減分率51%～75%；有效：治療后較治療前的癥狀有所改善，減分率25%～50%；無效：治療后較治療前的癥狀沒有改善，減分率＜25%。

1.3.4 血清Hcy水平 所有受試者于服藥前及服藥4周和8周后空腹抽取肘靜脈血5 mL，采用Hcy酶聯免疫吸附（ELISA）試劑盒（批號：JLC5584）進行血清Hcy檢測。

1.3.5 安全性評定 治療前及治療4周時分別檢測2組血常規、尿常規、糞便常規+隱血、肝腎功能、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（尿NAG酶）、尿微量白蛋白、凝血功能、心電圖等指標，對可能出現的不良事件隨時觀測并記錄。

1.4 統計分析 采用SPSS 21．0軟件進行統計學分析，計數資料用率（百分比）表示，計量資料采用均數±標準差（±s）表示。計數資料的比較采用檢驗，計量資料數據采用S-W檢驗正態分布性，如服從正態分布，組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態分布選用Wilcoxon秩和檢驗，重復測量的計量數據采用重復測量方差分析。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 研究結果

2.1 一般情況研究 分組考慮性別和年齡情況，采用隨機分配表將患者分為治療組和對照組，每組40例。兩組在年齡、性別、MoCA評分等方面評定情況見表1。兩組基本婚姻情況、吸煙飲酒史及同型半胱氨酸水平、合并疾病（有患者合并多種）及病灶部位（有患者合并多部位）等基礎資料見表2。兩組間基礎資料比較，差異均無顯著性（P＞0．05），具有可比性。

表1 兩組患者基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data of patients between two group

2.2 兩組患者MoCA評分比較 經重復測量方差分析，治療組治療4周時較治療前MoCA評分明顯升高（P＜0．05），治療 8 周后顯著升高（P＜0．01），且顯著高于對照組（P＜0．01），治療組不同治療階段的MoCA評分差異有統計學意義。對照組在治療4周時較治療前變化不明顯（P＞0．05），治療 8 周后，與治療前比較評分明顯升高（P＜0．05）。見表 3。

表2 兩組患者基本資料情況Tab.2 Basic information of patients between two groups 例

表3 兩組患者治療前后MoCA評分比較（±s）Tab.3 Comparison of MOCA score of patients between two groups before and after treatment（±s） 分

表3 兩組患者治療前后MoCA評分比較（±s）Tab.3 Comparison of MOCA score of patients between two groups before and after treatment（±s） 分

注：與本組治療前比較，*P＜0．05，**P＜0．01；治療 8 周后與對照組比較，#P＜0．01。

組別 例數 治療前 治療4周 治療8周對照組 40 21．13±2．56 21．54±2．74 22．35±2．82*治療組 40 20．82±2．35 23．42±2．58* 26．20±3．42**#

2.3 兩組患者治療前后MBI量表評分比較 經重復測量方差分析，治療組治療4周后，相比治療前，MBI評分有較明顯增高（P＜0．05）；治療 8 周后較治療前顯著增高（P＜0．01），且顯著高于對照組（P＜0．01）。對照組治療4周后評分較治療前差異無統計學意義（P＞0．05），8 周后較治療前差異較明顯（P＜0．05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后MBI量表評分比較（±s）Tab.4 Comparison of MBI score of patients between two groups before and after treatment（±s） 分

表4 兩組患者治療前后MBI量表評分比較（±s）Tab.4 Comparison of MBI score of patients between two groups before and after treatment（±s） 分

注：與本組治療前比較，*P＜0．05，**P＜0．01；治療 8 周后與對照組比較，#P＜0．01。

組別 例數 治療前 治療4周 治療8周對照組 40 36．42±16．3 41．26±17．46 44．32±18．25*治療組 40 36．36±15．4 43．54±16．51* 60．24±17．80**#

2.4 兩組患者ADL量表評分比較 經重復測量方差分析，治療組治療4周后ADL量表評分較治療前差異無統計學意義（P＞0．05）；治療 8周后評分較治療前明顯降低（P＜0．05），且明顯低于對照組（P＜0．05）。對照組相比治療前，治療4周和8周后評分較治療前差異均無統計學意義（P＞0．05）。見表 5。

2.5 兩組患者治療前后中醫癥狀積分比較 經重復測量方差分析治療組治療4周中醫癥狀評分較治療前明顯降低（P＜0．01）；治療 8周后評分較治療前明顯降低（P＜0．01），且明顯低于對照組（P＜0．01）。對照組相比治療前，治療4周和8周后評分較治療前差異均無統計學意義（P＞0．05）。見表 6。

2.6 兩組患者血清Hcy的比較 經重復測量方差分析，治療組在治療4周后，血清中Hcy含量無顯著變化（P＞0．05）；治療 8周后較治療前有明顯降低（P＜0．01），較對照組明顯降低（P＜0．05）。治療前后對照組血清中Hcy含量變化不明顯（P＞0．05）。見表7。

表5 兩組患者治療前后ADL量表評分比較（±s）Tab.5 Comparison of ADL scores of patients between two groups before and after treatment（±s） 分

表5 兩組患者治療前后ADL量表評分比較（±s）Tab.5 Comparison of ADL scores of patients between two groups before and after treatment（±s） 分

注：與本組治療前比較，*P＜0．05；治療8周后與對照組比較，#P＜0．01。

組別 例數 治療前 治療4周 治療8周對照組 40 42．26±8．25 41．92±7．92 41．25±8．24治療組 40 41．8±7．64 40．15±7．36 36．98±8．92*#

表6 兩組治療前后中醫癥狀評分比較（±s）Tab.6 Comparison of TCM syndrome scores of patients between two groups before and after treatment（±s） 分

表6 兩組治療前后中醫癥狀評分比較（±s）Tab.6 Comparison of TCM syndrome scores of patients between two groups before and after treatment（±s） 分

注：與本組治療前比較，*P＜0．01，#P＜0．01；治療 8 周后與對照組比較，△P＜0．01。

組別 例數 治療前 治療4周 治療8周對照組 40 20．93±7．75 19．91±7．47 19．26±7．32#△治療組 40 21．62±7．46 17．35±5．44* 13．50±5．64*

表7 兩組治療前后血清中Hcy含量比較（±s）Tab.7 Comparison of Hcy content in serum of patients between two groups before and after treatment（±s） μmol/mL

表7 兩組治療前后血清中Hcy含量比較（±s）Tab.7 Comparison of Hcy content in serum of patients between two groups before and after treatment（±s） μmol/mL

注：本組內與治療前比較，*P＜0．01；治療8周時與對照組比較，#P＜0．05。

組別 例數 治療前 治療4周 治療8周對照組 40 21．63±5．72 20．86±5．84 20．21±5．56治療組 40 22．46±5．60 21．86±6．05# 17．34±5．70*#

2.7 兩組患者安全性指標分析 研究過程中，對照組中有1例受試者在服藥8周時因受涼出現發熱、咳嗽、咽痛，記錄為不良事件，不良事件名稱：上呼吸道感染，研究者判斷與試驗藥物無關。1例患者出現輕度胃腸脹氣不適，未調整藥物劑量，判斷可能與試驗藥物有關。治療組有2例患者出現輕度胃部不適，未調整藥物劑量，判斷可能與試驗藥物有關。兩組中共有14例在基線篩查時發現尿NAG酶及尿微量白蛋白增高，考慮與基礎疾病糖尿病、高血壓導致早期腎功能損害有關，研究者判斷該不良事件與藥物無關。其余受試者治療前后血常規、尿液分析、糞便常規+隱血試驗（OB）、尿微量白蛋白、尿NAG酶、肝功能、凝血功能及心電圖檢查未見明顯異常變化。兩組不良反應發生率比較差異不明顯（P＞0．05）。

3 討論

SAO是指腦小穿支動脈病變引起的卒中，約占缺血性腦血管病的30%，與認知功能密切相關[10]。目前評價血管性認知功能障礙程度的量表有很多種，常用的有MoCA和簡易智能精神狀態檢查量表（MMSE），最近有研究認為，在小血管病并發輕度認知功能障礙的群體中，MoCA量表比MMSE有更好的相關性[11]。同型半胱氨酸是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中產生的重要中間產物。多項研究證實同型半胱氨酸是SVD的獨立危險因素，樂永平等[12]研究發現SAO組的Hcy水平顯著高于對照組。隨著血同型半胱氨酸水平的增高，白質疏松程度也越嚴重。

SAO認知功能障礙可以歸屬于中醫“中風病”合并“健忘”“喜忘”“好忘”“癡呆”病等范疇。有關中風病與認知功能損害的因果，古人早有認識。《靈樞·調經論》曰：“血并于上，氣并于下，亂而善忘。”《雜病源流犀燭·中風》指出“中風后善忘”；《臨證指南醫案》亦有“中風初起神呆”的記載。對于中風后出現的認知功能損害，現代多數醫家認為其發生于中風病之后，屬于因病致病范疇，發病機制與中風病本身密切相關；其病位在腦，基本病機以腎虛髓空為本，痰瘀阻竅為標，表現為本虛標實、虛實錯雜之證。治療以立補腎化痰祛瘀為大法，補腎填精而腦髓生，化痰祛瘀而腦竅開，標本兼顧而諸癥自除。李會琪等[13]研究證實卒中后非癡呆型認知障礙證型以腎精虧虛證（67．5%）、痰濁阻竅證（62．0%）、瘀血阻絡證（52．5%）3種證型為主；且PS-CIND組患者腎精虧虛、痰濁蒙竅、瘀血阻絡3種證型的證候積分明顯高于其他證型。

聰明湯是由石菖蒲、茯神和遠志3味中藥組成的傳統中藥復方，正式記載于公元1576年出版的《古今醫鑒》中，是治療認知功能障礙的代表性方劑。益腎聰明湯是本科治療血管性認知功能障礙的經驗方。該方在古典經方“聰明湯”基礎上加用杜仲、益母草、川芎、山藥而成。方中杜仲益腎增智為君藥，石菖蒲醒腦開竅，茯神寧心安神，遠志安神益智，三者合用開竅醒神共為臣藥，益母草、川芎合用活血化瘀、通絡開竅，山藥健脾化痰開竅亦為佐藥。諸藥合用，共湊益腎填髓、化痰開竅之功。本研究選用MoCA量表作為主要療效指標來評價患者的認知功能，同時觀察益腎聰明湯治療小血管閉塞性卒中后認知功能障礙的血清Hcy水平的影響。結果發現該方可以改善患者的認知功能，同時可以降低血清Hcy水平，但其確切的作用機制有待進一步研究。