基于中醫傳承輔助平臺探討新型冠狀病毒肺炎中醫診療方案的用藥規律※

●毛 果 謝 樂 王欽玉 戎 寬 伍大華 朱克儉 蘇新平▲

目前，新冠肺炎疫情已在全世界范圍內流行，尤其是國外防控形勢依然嚴峻。現代醫學對于新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的防治尚無特效藥物，主要以對癥支持治療為主。該病在中醫學屬于“瘟疫”范疇，中醫藥在長期與瘟疫的斗爭中積累了豐富的經驗，研究報道中醫藥治療COVID-19取得了顯著的臨床效果，能顯著縮短患者臨床癥狀消失時間、體溫復常時間及平均住院天數，并且能顯著增加CT影像好轉率與臨床治愈率[1-3]。中國中醫藥循證醫學中心通過臨床循證評價研究表明，中醫藥防治COVID-19是切實可行的途徑，能有效提高臨床療效[4]。

2019新型冠狀病毒肆虐以來，國家衛生健康委員會高度重視中醫藥在COVID-19防治中發揮的巨大作用，于2020年1月22日發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第三版)》中加入了中醫藥防治方案，各省（直轄市、自治區）、市衛生管理部門以此方案為指導，結合當地實際情況，根據中醫“三因制宜”原則，先后發布了相應的中醫藥防治方案，并及時予以更新[5-6]。本研究基于“中醫傳承輔助平臺（V2.5）”[7]，對目前我國官方發布的中醫藥防治COVID-19方案中的處方用藥進行了匯總，通過深入數據挖掘與分析，探討其用藥規律、分析其組方特點。

1 資料與方法

1.1 處方來源根據江蘇省中醫藥發展研究中心2020年2月19日修訂發布的《新型冠狀病毒肺炎中醫藥診療方案傳真》（第二版）[8]，該版本匯集了我國官方發布的新型冠狀病毒肺炎中醫藥防治方案共38個，另通過對各省（直轄市、自治區）、市衛生健康委、微信公眾號和其他相關途徑進行再次驗證檢索，在此基礎上補充增加重慶市COVID-19診療方案1個，剔除重復方案8個、預防方案2個，以及蒙醫、藏醫與維吾爾醫方案各1個，同時進一步更新了江西、天津、浙江三省版本，因此最后共納入診療方案26個。

1.2 處方篩選與數據規范匯總上述納入方案中所有中醫藥治療COVID-19的處方，剔除預防方、中成藥處方以及特殊人群專用處方后，經嚴格篩選，共收集處方155首。為確保系統分析結果的準確性，參照《中國藥典》[9]、《中藥大辭典》[10]，對所篩選處方的中藥名稱進行規范、統一后再錄入系統，并提取其性味、歸經信息，且在不影響主要功效的前提下，將存在不同炮制方法的藥物歸為一類，如將“炙甘草”統一為“甘草”。

1.3 處方錄入與核對將所篩選的155首處方信息（包括藥物名稱、性味和歸經等）錄入“中醫傳承輔助平臺（V2.5）”進行分析，該系統由中國中醫科學院中藥研究所提供。為確保數據錄入真實、準確，安排專人完成錄入后，再交由另外一人進行全部數據的校對。

1.4 數據分析建立中醫藥治療COVID-19診療方案處方信息數據庫，利用中醫傳承輔助平臺（V2.5）對中醫藥防治COVID-19處方的用藥頻次進行統計分析，同時采用該軟件的相關數據挖掘方法，探討中醫藥防治COVID-19處方的藥對關聯規則、藥物間關聯度以及藥物核心組合，同時衍化出新處方。

2 結果

2.1 用藥頻次及性味歸經分析通過統計，各中醫藥治療COVID-19診療方案中155首處方包含的148味中藥，使用頻次大于40次的中藥共9味，分別為甘草、杏仁、麻黃、藿香、石膏、茯苓、半夏、陳皮、蒼術（見表1）。如圖1所示，在性味構成方面，藥味多為苦、辛、甘味（分別約為35%、32%、29%），其次是甘、咸、澀味；藥性為溫、寒、平性藥物的使用頻率最高（分別約為45%、34%、15%），其次為涼、熱性藥物。如圖2所示，藥物歸經前三位分別為肺經(1042次)、胃經(779次)、脾經(773次)，其次為心、肝、大腸、腎和膀胱經等。

表1 各診療方案中醫藥治療COVID-19處方藥物頻次＞20次的藥物情況

圖1 各診療方案中醫藥治療COVID-19處方中藥性味構成比

圖2 各診療方案中醫藥治療COVID-19處方中藥歸經構成比

2.2 基于關聯規則的組方規律分析在中醫傳承輔助系統V2.5軟件的“組方規律”分析中，根據實際處方總量將“支持度個數”設置為28，支持度為16.8%（表示至少在28個處方中同時出現）進行用藥模式分析[11]，得出頻次在28次以上的藥組共20個（見表2）；置信度設置為0.7進行關聯規則分析（“關聯規則”的含義指當出現“-＞”左側藥物時，出現右側藥物的概率），得到關聯規則20條（見表3）。

2.3 基于改進互信息法的藥物間關聯度分析依據所納入處方數量，結合臨床經驗判斷，通過在中醫傳承輔助平臺中進行不同參數的調試及提取數據的預度[12]，最后設置相關度為5、懲罰度為2，進行聚類分析，得到治療COVID-19處方中148味藥物兩兩之間的關聯度，關聯系數在0.06以上的藥對關聯系數如表4所示。

2.4 基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合分析在中醫傳承輔助系統V2.5軟件中，進一步基于復雜系統熵聚類方法[13]，演化出新處方藥物核心組合10個，見表5。

表2 各地區診療方案中醫藥治療COVID-19處方藥物頻次≥28次的藥物組合情況

表3 各診療方案中醫藥治療COVID-19處方藥物關聯規則分析情況

表4 各診療方案中醫藥治療COVID-19處方藥物間關聯度分析情況

2.5 基于無監督熵層次聚類的新處方分析在上述藥物核心組合提取基礎上，點擊中醫傳承輔助系統“提取組合”按鈕，聚類形成中醫藥治療COVID-19的新方5個（見表6）[11]，并采用系統“網絡展示”功能，將新處方藥物不同組合之間的關聯可視化（見圖3）。

表5 各診療方案中醫藥治療COVID-19新處方藥物核心組合情況

圖3 各診療方案中醫藥治療COVID-19新方藥物網絡化展示情況

3 討論

此次疫情發生以來，中醫界諸多名老專家紛紛發表見解。最早由北京中醫醫院王玉光教授專程前往武漢深入調研，他認為COVID-19主要病性為濕熱毒，基本病機為“濕、毒、瘀、閉”，治療上主張辟穢化濁為主[14]。其后進入武漢的中國中醫科學院廣安門醫院仝小林教授則認為本病屬于“寒濕疫”，主張從“寒濕”論治COVID-19[15]。運氣學專家顧植山教授認為此種學術觀點的差異，可能是由于2019年終之氣少陽相火在泉之氣余焰未燼，故早期濕熱多見，到仝小林教授去武漢時則受庚子年初之氣太陽寒水司天之氣的影響，故轉為寒濕多見。顧植山教授根據“三年化大疫”的運氣理論，提出COVID-19的病機在于燥邪伏于太陰肺脾，屬于伏氣溫病，提出采用加減葳蕤湯和升陽益胃湯治療本病[16]。持相似觀點的是范伏元教授，他通過總結湖南COVID-19的中醫臨床特點認為其病性在于“濕毒夾燥”，在臟腑表現為肺燥脾濕[17]。國醫大師熊繼柏則認為本病病性是溫熱濁毒，治療上注重宣肺透邪[18]。姜良鐸從“氣不攝津”來認識本病，肺中陰液因氣不攝津而化生痰濕，強調早期予以補氣之品，分消濕熱[19-20]。著名經方大家黃煌教授從六經辨證認為本病屬少陽病，主張采用小柴胡湯為基本方進行加減[21]。目前從現代醫學總結的COVID-19臨床表現來看，其臨床表現多樣，癥狀不典型，這可能是導致各醫家觀點有異的原因之一。正因如此，我們不能照搬以往疫病“一氣一病、一病必有一主方”的思想來進行處方用藥，而必須根據每一個患者的實際臨床表現，認真分析其病機所在，辨證論治、謹慎用方。另外本病重癥患者病情變化極快、死亡率相對較高，因此需要更進一步研究，不斷調整優化診療方案，方能更快扭轉局勢。

表6 基于無監督熵層次聚類各地區診療方案中醫藥治療COVID-19新處方

本研究采用中醫傳承輔助平臺，對篩選的155首處方中148味中藥進行了分析。以全國26個中醫防治方案的用藥情況來看，使用頻次前九位分別是甘草、杏仁、麻黃、藿香、石膏、茯苓、半夏、陳皮、蒼術，可以看出其核心處方含有麻杏石甘湯、二陳湯和平胃散等，顯示本病以治上焦肺臟為主、治中焦脾胃為輔。從中藥性味的使用來看，多為苦、辛、甘味，苦能清泄、亦能燥濕，提示濕熱是COVID-19的重要病機；辛能行氣發散，提示表證仍在；甘能補益和中，扶正以祛邪。對中藥四氣的分析結果顯示溫、寒、平性藥物的使用頻率最高，提示本病可能存在寒熱兩種病機，正契合不同專家持濕熱、寒濕不同病機的觀點。而從藥物歸經分析來看，前三位為肺、胃、脾，提示本病病變部位主要在于上焦肺及中焦脾胃。

根據組方規律分析結果，麻黃、杏仁、石膏、甘草之間的組合較為頻繁，這主要是因為病情發展到邪熱壅肺或疫毒閉肺時，各地醫家均主張以麻杏石甘湯為基本方進行治療，有些醫家甚至提倡在早期普通患者的治療方藥中就應當加入麻杏石甘湯，且無論是持寒濕病機還是濕熱病機觀點者，均強調了麻杏石甘湯的重要性與妙處所在。

在新方分析中，筆者基于復雜系統熵聚類方法，演化出新處方藥物核心組合10個，采用無監督熵層次聚類的新處方分析對上述處方進一步優化，得到新處方5個。處方1由陳皮、藿香、茯苓、蒼術、羌活、厚樸、草果等組成。陳皮辛、苦，性溫，能理氣健脾、燥濕化痰，明代《本草通玄》謂其“能散能降，調中理氣，功在諸藥之上，辛宜于肺，香利于脾”，正對本病病位；藿香、蒼術、厚樸、草果芳香辟穢、化濁燥濕，此四味芳香之品化中焦濕濁之邪；另加茯苓健脾滲濕；加羌活解表祛風勝濕。諸藥合用，旨在行氣化濕，提示濕濁是本病的重要病機。處方2由連翹、金銀花、牛蒡子、蟬蛻組成，此為吳鞠通銀翹散的精簡，旨在辛涼解表。處方3由麥冬、五味子、北沙參、西洋參組成，為生脈散之加減。處方4由神曲、白扁豆、山楂、麥芽組成，旨在顧護脾胃，因本病易出現納呆、腹瀉，以本組藥物健脾開胃。處方5由生地黃、知母、水牛角、赤芍、牡丹皮組成，為犀角地黃湯之化裁，提示后期邪氣入于血分，強調清熱涼血之功。

因此，通過運用中醫傳承輔助系統（V2.5），對我國官方發布的中醫藥防治COVID-19方案治療處方進行了深入數據挖掘與分析，探討了其組方用藥規律，發現出藥物間的關聯規則，同時提取了新處方核心藥物組合，演化出新處方。此類研究能在一定程度上明確中醫藥防治COVID-19的組方特點，進一步給出其優化依據，同時為防治COVID-19的臨床遣方用藥及新方開發提供了文獻學參考依據。