腦膜瘤與低級別膠質瘤基于小波變換運動功能網絡動態連接的差異

牛 晨，任雨寒，劉 翔，溫 鑫，王茂德，郭建新，張 明*

(1.西安交通大學第一附屬醫院醫學影像科，2.神經外科，陜西 西安 710061)

大腦可塑性是持續的重塑過程，目的在于優化大腦功能網絡[1-3]。生長緩慢的腫瘤可能引起更顯著的功能重塑[4-5]。腦膜瘤及低級別膠質瘤均屬于生長緩慢的顱內腫瘤，目前對其所致大腦動態可塑性改變是否受腫瘤組織病理類型影響尚不明確。傳統方法不能在給定時間周期內反映功能連接(functional connectivity, FC)的動態變化。小波變換(wavelet transform, WT)是提取非靜止時間序列特征的重要工具，可用于觀察時域和頻域時間序列之間的二元關系[6-7]。本研究采用小波變換一致性(wavelet transform coherence， WTC)分析方法檢測腦膜瘤與低級別膠質瘤運動功能網絡的動態連接，以探究動態連接與大腦可塑性之間的潛在關聯。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年12月—2019年3月于西安交通大學第一附屬醫院接受手術治療的腦膜瘤(腦膜瘤組)及低級別膠質瘤(膠質瘤組)患者各14例，均經常規CT或MR掃描確定顱內單發腫瘤，鄰近大腦中央溝，位于或靠近主要運動皮層區，且未跨越大腦中線結構。腦膜瘤組男2例，女12例，年齡39～70歲，平均(53.0±11.0)歲；膠質瘤組男11例，女3例，年齡27～65歲，平均(46.5±10.2)歲。同時招募14名性別、年齡相匹配的健康成人作為對照組，男8名，女6名，年齡25～65歲，平均(48.5±10.1)歲。本研究經本院倫理委員會批準(2017倫審科字[169]號)，所有受試者均知情同意。

1.2 儀器與方法 采用GE Signa HDxt 3.0T MR掃描儀，8通道標準正交頭線圈。掃描前對受檢者進行運動任務培訓，以確保完全理解任務并認真配合完成掃描。囑受檢者仰臥，佩戴耳塞，以軟墊固定其頭部，閉目放松但不要入睡；于常規MRI后行功能MRI(functional MRI, fMRI)檢查。常規MR序列及參數：軸位T1W，TR 2 360 ms，TE 21.9 ms，層厚5.0 mm，FOV 25.6×25.5，矩陣256×256，共28層；軸位T2W，TR 4 900 ms，TE 4 119.4 ms，矩陣256×256，FOV 25.6×25.6，層厚5 mm。血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent, BOLD)-fMRI采用T2*加權單次激發梯度回波序列，TR 2 500 ms，TE 40 ms，視野256 mm，矩陣64×64，層厚3 mm，像素3.75 mm×3.75 mm×3.00 mm，共47層，無間隔掃描。

1.3 運動任務設計 fMRI包括靜息狀態及雙手運動的任務狀態掃描，先行靜息狀態掃描，再行運動任務掃描。運動任務采用組塊設計，即30 s靜止休息狀態及30 s雙手運動任務相交替，整個任務過程由6個靜息狀態、5個任務狀態組成；引導受檢者面對每個視覺刺激畫面時反復進行打開手掌和關閉手掌的運動任務。

1.4 數據分析與處理 采用FSL軟件 (www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/)分析運動任務fMRI數據。分別對數據進行運動矯正、空間平滑及高通濾過器預處理。通過3D結構像與MNI152標準大腦空間對功能圖像進行標準化。采用FSL中的FEAT做廣義線性相關模型分析，以P<0.05為設定閾值。提取大腦雙側主要運動皮層區及大腦輔助運動皮層區的最大激活區作為種子點，以確定運動功能網絡。采用AFNI及FSL軟件共同處理靜息態fMRI。首先行運動矯正，時間帶通濾波及空間標準化、空間平滑等。以Pearson相關分析計算運動功能激活腦區之間的相關性，采用Fisher-z變換提高相關系數的正態性。采用 WT MATLSB數據包分析運動網絡的動態連接。

1.5 統計學分析 采用SPSS 20.0統計分析軟件。計量資料以±s表示，2組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

基于雙手運動任務刺激及廣義線性模型分析確定3組受檢者的運動功能網絡節點，分別位于左側主要運動皮層(left primary motor cortex, LPMC)、右側主要運動皮層激活區(right primary motor cortex, RPMC)及輔助運動皮層區(supplementary motor area, SMA)，見圖1～3。

圖1 對照組，男，45歲 A.軸位T1WI； B.fMRI顯示運動功能網絡主要節點激活(箭) 圖2 腦膜瘤患者，女，42歲 A.軸位T1WI； B.fMRI顯示運動功能網絡主要節點激活(箭) 圖3 膠質瘤患者，男，53歲 A.軸位T1WI； B.fMRI顯示運動功能網絡主要節點激活(箭)

2D彩色編碼WTC圖(圖4～6)中，紅色區域內的箭頭代表LPMC-RPMC間功能連接在時間-頻率平面上特定的相位角，當其同時指向一個方向時，代表LPMC-RPMC間功能連接存在較強的一致性。圖中錐形部分區域為“影響錐”(cone of influence, COI)，表示小波譜區域及相應的邊緣效應；COI內小波譜值下降，圖像中以錐形輪廓外的褪色區域表示。本研究中，相比腦膜瘤及膠質瘤組，對照組LPMC-RPMC之間存在很強的一致性；而膠質瘤組低頻段WTC較腦膜瘤組明顯減弱。在運動網絡LPMC、RPMC、SMA的ROI內，腦膜瘤組、膠質瘤組LPMC-SMA、RPMC-SMA及LPMC-RPMC的WTC均低于對照組(P均<0.05)，膠質瘤組均低于腦膜瘤組(P均<0.05)，見表1。

圖4 對照組，女，45歲 A.LPMC及RPMC的時間序列曲線； B.彩色編碼WTC示LPMC-RPMC間功能連接時間-頻率相位角一致性高(紅色區域較多) 圖5 腦膜瘤患者，女，42歲 A.LPMC及RPMC的時間序列曲線； B.彩色編碼WTC示LPMC-RPMC間功能連接時間-頻率一致性下降(紅色區域減少) 圖6 膠質瘤患者，男，49歲 A.LPMC及RPMC的時間序列曲線； B.彩色編碼WTC示LPMC-RPMC間功能連接時間-頻率一致性明顯下降(僅有散在紅色區域)

表1 3組LPMC-SMA、RPMC-SMA、LPMC-RPMC的WTC比較(±s，n=14)

表1 3組LPMC-SMA、RPMC-SMA、LPMC-RPMC的WTC比較(±s，n=14)

組別WTCLPMC-SMARPMC-SMALPMC-RPMC腦膜瘤組0.61±0.08*#0.62±0.02*#0.64±0.06*#膠質瘤組0.37±0.08*0.37±0.050.40±0.06*對照組0.84±0.050.84±0.060.89±0.03F值143.42184.58320.22P值<0.05<0.05<0.05

注：*：與對照組P<0.05；#：與膠質瘤組P<0.05

3 討論

腦膜瘤及低級別膠質瘤均屬緩慢生長的顱內占位性病變，其運動功能網絡連接并非靜止，而呈動態改變。傳統FC分析方法利用相關系數整合整個時間點，雖能闡明2個腦區之間在完整的時間段內的整體關系，但無法在既定時間范圍內動態顯示大腦的時間-頻率變化。既往研究[8]發現，大腦網絡的動態時間-頻率關系可能提供與疾病相關的重要臨床信息。CHANG等[8]利用WTC的時間-頻率分析方法對正常受試者進行分析，發現清醒狀態下其后扣帶回與默認網絡其他區域的功能連接的一致性、相位及強度均隨時間推移而呈動態改變。WT是用于分析非穩態信號的時間-頻率方法，適用于分析非穩態神經振蕩的功能連接[8-10]，能夠檢測到相位移動的時間動態改變，已廣泛用于多種成像技術，如fMRI、EEG及腦磁圖等[11-14]。本研究利用WTC方法識別靜息狀態下腦膜瘤及低級別膠質瘤的大腦運動網絡功能連接差異，以期為進一步理解不同類型腫瘤造成的大腦運動功能可塑性改變提供參考。

不同病理條件下，大腦功能區會出現可塑性改變，包括腦腫瘤所致功能區重組[15-17]。既往研究[2]結果表明，腦腫瘤可造成大腦連通性破壞及大腦基本節律改變，進而導致功能網絡連接的異常改變，可能與腫瘤誘導的血流動力學變化或活躍的神經元缺失有關[18]。HOU等[19]認為腦腫瘤造成的生理變化如新生血管形成、占位效應及水腫等可能誘發神經血管解偶聯效應，導致功能區內血液動力學改變。ULMER等[20]進一步發現病變引起的神經血管解耦聯可導致病灶周圍重要功能區內的fMRI信號降低，而在同源的大腦區域則表現為活動正常或增加，從而刺激病灶同源測的皮層重組，導致大腦可塑性改變。腦膜瘤及低級別膠質瘤之間運動功能的動態一致性存在顯著差異，推測可能原因在于其組織細胞構成不同，引起不同的血管非耦合效應，致低頻振蕩的時間-頻率改變不同。腦膜瘤生長過程中可出現病灶內小血管紊亂，導致靜脈回流受損、血液瘀滯，造成腦膜瘤內血管過度形成而致局部血流動力學改變；這種血管過度形成可能是導致腦膜瘤fMRI激活減弱的主要原因[21]。

本研究結果顯示，在運動網絡LPMC、RPMC、SMA的ROI內，腦膜瘤組、膠質瘤組LPMC-SMA、RPMC-SMA及LPMC-RPMC的WTC均低于對照組，膠質瘤組均低于腦膜瘤組，由此可能造成腦膜瘤周圍血管耦合化改變，導致BOLD信號的自發振蕩發生改變。腦膜瘤對大腦的損傷常局限于大腦皮層；而低級別膠質瘤不僅會累及皮層，還可侵犯大腦白質區域，通過白質纖維束的連接而引起遠距離皮層功能區域受損，從而影響大腦功能網絡連接，使得低級別膠質瘤的此種改變對大腦功能連接的影響比腦膜瘤更為明顯。膠質瘤通常位于深部腦白質區域，呈浸潤性生長，可能損傷周圍腦組織，引起鄰近功能區改變，從而降低相應皮層區域的功能連接。此外，低級別膠質瘤常會破壞血腦屏障，造成血流動力學改變及局部神經元損傷，所引發的水腫及占位效應可改變大腦血流量，造成神經血管失耦合化效應[19]。

總之，利用WTC方法能夠敏感地觀察鄰近或位于運動功能區的不同類型腫瘤造成的動態連接改變。腦膜瘤與低級別膠質瘤的運動功能網絡連接均非靜止，而呈動態變化。