妊娠期糖尿病對孕婦血管內皮功能的影響

許 翔，劉新秀*，陳 玲，曾錦樹，葉新鮮，黃小花，魏凌琳，包中濤

(1.福建醫科大學附屬第一醫院超聲影像科，福建 福州 350005；2.廈門大學附屬第一醫院超聲影像科，福建 廈門 361003)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)指孕婦妊娠期發生的糖代謝異常，是妊娠期最常見合并癥之一[1]，在我國發病率已達17.5%～18.9%[2]，對母胎影響極大。中華醫學會及美國婦產科醫師學會等組織均發布了相關診療和管理指南[3-5]，強調監測和控制孕婦血糖，但未提及監測血管內皮功能的必要性。糖尿病可損害血管內皮功能而導致動脈硬化，引發心腦血管疾病[6]。評估GDM所致一過性高血糖是否造成血管內皮細胞功能永久性損害具有重要臨床價值。本研究采用內皮依賴性血流介導血管擴張(flow-mediated dilation, FMD)技術檢測GDM孕婦孕前至產后肱動脈血管內皮功能變化，觀察GDM對孕婦血管內皮功能的影響及FMD技術的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年11月—2019年6月于福建醫科大學附屬第一醫院接受妊娠相關全程檢查[包括孕前、孕中期(孕24～28周)及產后12周后(產后第13～16周)]的34例GDM單胎妊娠初產婦(觀察組)和29名正常單胎妊娠初產婦(對照組)，采集其血管內皮功能檢測數據。參照《妊娠合并糖尿病診治指南(2014)》[1]，納入標準：①75 g口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test, OGTT)中任何一項血糖達到或超過診斷標準；②治療后妊娠期餐前及餐后2 h血糖值分別≤5.3 mmol/L和≤6.7 mmol/L；③產后6～12周隨訪75 g OGTT結果正常。排除標準：①吸煙者；②孕前無糖尿病、心血管疾病、腎病，妊娠期合并高血壓疾病等其他并發癥；③多胎妊娠。本研究經院倫理委員會審核批準(閩醫大附一倫理醫技審[2016]122號)，受試者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Aloka-α10型彩色多普勒超聲診斷儀，頻率7.0～12.0 MHz線陣探頭，配備探頭固定支架，以FMD成像技術檢測FMD值[7-8]。先于心室舒張末期測量肱動脈前后內膜間距離，即Dd1，代表右側肱動脈基礎內徑；再行反應性充血試驗，以加壓袖帶于前臂近腕關節處充氣加壓(收縮壓+50 mmHg)，持續阻斷血流5 min后迅速減壓，并跟蹤測量肱動脈舒張期末期最大內徑，即Dd2；最后根據公式FMD(%)=(Dd2-Dd1)/Dd1×100%自動計算FMD值(圖1)。記錄所有孕婦孕前、孕中期(孕24～28周)及產后12周后(產后第13～16周)3個點的FMD值及臨床資料，包括年齡、心率、體質量指數(bady mass index, BMI)、收縮壓(systolic blood pressure, SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triacylglycerol, TG)及OGTT結果。

圖1 檢測GDM孕婦右側肱動脈FMD值示意圖

1.3 統計學分析 采用SPSS 20.0統計分析軟件。以±s表示符合正態分布的計量資料。采用獨立樣本t檢驗比較2組臨床資料差異；以重復測量方差分析比較組間及組內不同時間點FMD值的差異，采用單因素方差分析LSD法進行兩兩比較。對觀測指標進行KMO和Bartlett檢驗后，對FMD值的影響因素進行主成分分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 組間臨床資料比較 組間年齡差異無統計學意義(t=1.59，P=0.12)。對照組孕前BMI[(21.41±1.56)kg/m2]小于觀察組[(24.09±0.99) kg/m2,t=5.60，P<0.05)。2組孕中期心率、SBP、TC、TG、空腹血糖及OGTT結果中的服糖后1 h血糖差異均有統計學意義(P均<0.05)，其余各指標差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1。

表1 2組臨床資料比較(±s)

表1 2組臨床資料比較(±s)

組別心率(次/min)孕前孕中期產后12周SBP(mmHg)孕前孕中期產后12周觀察組(n=29)71.53±3.3586.27±5.3071.60±3.90107.87±4.36118.07±3.79110.40±4.46對照組(n=34)67.53±4.6975.40±3.8970.07±5.69104.87±4.71113.13±2.85105.20±5.74t/F值2.076.410.690.964.031.55P值0.05<0.050.500.35<0.050.13組別DBP(mmHg)孕前孕中期產后12周TC(mmol/L)孕前孕中期產后12周觀察組(n=29)70.17±4.5377.07±3.2671.22±4.165.12±0.655.39±0.305.35±0.67對照組(n=34)69.07±4.8874.53±2.8870.07±4.044.89±0.564.92±0.265.09±0.54t/F值0.572.260.491.074.581.16P值0.580.030.630.29<0.050.26組別TG(mmol/L)孕前孕中期產后12周空腹血糖(mmol/L)孕前孕中期產后12周觀察組(n=29)1.12±0.381.80±0.241.50±0.244.22±0.356.39±0.564.33±0.25對照組(n=34)1.09±0.411.10±0.181.30±0.323.95±0.454.29±0.57-t/F值0.898.991.481.8410.21-P值0.38<0.050.150.08<0.05-組別服糖后1 h血糖(mmol/L)孕前孕中期產后12周服糖后2 h血糖(mmol/L)孕前孕中期產后12周觀察組(n=29)-8.78±0.418.29±0.80-7.48±0.557.18±0.68對照組(n=34)-8.26±0.77--7.05±0.57-t/F值-2.31--2.08-P值-0.03--0.05-

2.2 組內及組間FMD值比較 2組不同時期FMD值均呈先降后升趨勢。觀察組(F=85.50)及對照組(F=89.59)3個時間點FMD值差異均有統計學意義(P均<0.05)。觀察組孕前期FMD值高于孕中期及產后12周(P均<0.05)，而孕中期FMD值低于產后12周(P=0.04)。對照組孕中期FMD值低于孕前期及產后12周(P均<0.05)，孕前期和產后12周FMD值差異無統計學意義(P=0.22)。2組間3個時間點FMD值差異有統計學意義(F=39.01，P<0.05)，組間孕前期差異無統計學意義(F=0.68，P>0.05)，對照組孕中期(F=16.88)和產后12周(F=60.83)FMD值均大于觀察組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組FMD值比較(±s)

表2 2組FMD值比較(±s)

組別FMD(%)孕前孕中期產后12周F值P值觀察組(n=29)11.27±0.436.86±0.307.53±0.3485.50<0.05對照組(n=34)11.63±0.718.40±1.0510.86±0.8889.59<0.05F值0.6816.8860.83--P值0.41<0.05<0.05--

2.3 FMD值影響因素 經KMO檢驗(KMO=0.516>0.500)和Bartlett球形檢驗(χ2=61.859，P=0.048)，采用主成分分析一般常見因素(包括孕前期BMI及孕中期的SBP、DBP、TC、TG及OGTT結果)對血管內皮功能FMD值的影響，結果顯示3個主成分的特征根均>1，由大到小排列順序為空腹血糖>OGTT結果中服糖后2 h血糖>DBP，累計貢獻率達70.97%。

3 討論

近年來，我國GDM發病率逐年上升。GDM不但影響胎兒心臟結構和功能[9]，所致血管內皮功能損害是心腦血管疾病的重要致病因素[6,10]。動物實驗研究[11]結果表明GDM對大鼠血管內皮功能造成損害，但其在人體是否引起內皮功能異常、且異常是否為永久性均有待證實。FMD反映內皮依賴性血管舒張，為無創性觀察GDM孕婦內皮功能障礙提供了新的途徑[8]。本研究分析產前至產后孕婦內皮功能變化，觀察GDM對孕婦血管內皮功能的影響。

既往研究[12]認為糖尿病是導致內皮功能障礙的重要因素，可加速大中動脈粥樣硬化和微血管損傷；但對妊娠期短暫高血糖是否造成內皮功能損傷乃至永久性損傷的關注較少，尤其鮮有針對同一人群產前至產后的縱向研究報道。

妊娠狀態下，不僅異常妊娠導致孕婦動脈結構和功能異常，正常妊娠孕婦心血管系統、包括血管內皮功能亦發生顯著變化[13]。本研究結果顯示2組不同時間點FMD值均呈先降后升的變化趨勢，與既往研究[13]結果相符；觀察組孕前期FMD值與對照組無明顯差異，而孕中期及產后12周FMD值均低于對照組。孕期雌激素水平升高，以保護血管內皮功能，血管內皮釋放一氧化氮(nitric oxide, NO)，減少血管對于腎素、血管緊張素Ⅱ等血管收縮因子的反應；妊娠晚期血管收縮因子增加，血管內皮保護作用減弱，FDM值呈下降趨勢；而產后由于雌激素及血管收縮因子水平均下降，FMD值呈回升趨勢。本研究中2組FMD值變化趨勢雖相同，但產后12周觀察組FMD值仍低于對照組，而對照組FMD值恢復至孕前期水平，提示GDM對血管內皮功能的影響并非呈一過性，應加強對產后血管內皮功能的隨訪和管理，定期評估FMD值變化。糖尿病與血管內皮功能的關系非常復雜，而目前對于血管重構機制尚不完全清楚，孕期高血糖也可能觸發遺傳-環境危險因素，其相互作用導致血管重構后內皮功能障礙，造成孕婦產后血管內皮功能不可逆性損傷，也為GDM孕婦產后遠期發生高血壓病和動脈粥樣硬化埋下伏筆。

本研究結果示OGTT中空腹血糖、服糖后2 h血糖和DBP對FMD值影響最大，累計貢獻率達到70.97%。GDM不僅直接損傷血管內皮功能[13-14]，且高血糖誘發胰島素抵抗和活性氧自由基增多，降低NO合成酶(eNOS)活性，減少NO合成和分泌；而血管內皮功能異常亦會導致血壓異常。本研究中2組孕婦DBP和SBP均在正常范圍內，但組間差異均有統計學意義；基于糖代謝異常、血管內皮功能及血壓之間的相互作用和放大效應，最終導致GDM血管內皮依賴性血管舒張功能障礙，表現為FMD值降低。

本研究的主要不足：①未對受試者進行長期隨訪；②未觀察GDM治療對內皮功能的影響，亦未觀察遠期預后，有待擴大樣本量進一步研究。

綜上所述，GDM可致孕婦血管內皮功能發生不可逆損傷；FMD技術可無創評價GDM患者血管內皮功能，有望為篩查GDM孕婦產后心腦血管疾病提供新的手段。